Nat Immun最新综述：总结社会应激诱导神经免疫调节机制（神经元-小胶-单核细胞）
无数的临床发现提供了慢性压力源、炎症和情绪障碍之间的联系。此外，创伤或长期暴露于心理压力源可能会促进压力敏感，在这种情况下，个人会出现长期并发症，包括更容易受到后续压力源的影响。创伤后应激障碍（PTSD）是应激致敏的临床相关例子。PTSD改变神经回路和情绪；然而，这种疾病长期应激致敏的机制尚不清楚。
啮齿动物慢性社交挫败模型概括了与人类心理应激相关的几个关键生理、免疫和行为反应。反复社交挫败（RSD）促进神经元、中枢炎症（小胶质细胞）和外周免疫（单核细胞）通路的会聚，导致长期焦虑、社交退缩和认知障碍。此外，RSD促进应激致敏，其中小鼠对阈下应激暴露和应激停止后数周焦虑复发高度敏感。
近日，美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心神经科学系Jonathan P. Godbout和John F. Sheridan在Nature Immunology发表综述，目的是讨论社交挫败应激对免疫系统的影响，这可能是三种关键细胞（神经元、小胶质细胞和单核细胞）应激致敏的基础。
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临床意义
有临床证据表明，男性和女性在慢性应激后外周免疫发生变化。据报道，PTSD、焦虑和抑郁患者的循环系统中单核细胞（CD16–CD14+）增加。
同时，PTSD和抑郁症状的严重程度与单核细胞中炎性NF-κB信号和糖皮质激素抵抗相关。最近的一项研究发现，人类白细胞抗原（HLA）基因座上的五个等位基因与PTSD发病风险增加有关。总之，慢性应激、炎症性单核细胞和神经精神并发症之间存在临床联系。
慢性压力还会影响小胶质细胞，即中枢神经系统的髓细胞。据报道，抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍患者小胶质细胞的炎症特征增加。这些临床发现表明，小胶质细胞对患有精神疾病个体的炎症和症状严重程度有贡献。
社交挫败应激
在动物模型中使用慢性或反复社交挫败（RSD）的实验可等同于压力、炎症和焦虑之间的一些临床联系。例如，小鼠的社交挫败会促进神经元、中枢炎症（小胶质细胞）和外周免疫（单核细胞）途径的融合，从而增强炎症途径并增加焦虑。
社交压力增加焦虑的关键是小胶质细胞将单核细胞募集到大脑中。此外，社交压力会对行为、生理和免疫产生长期影响，称为“应激敏感性”。应激敏感性与初始应激源数周后对急性应激暴露的放大反应相关。因此，重要的是讨论初始应激暴露诱导的途径，并描绘可能导致长期敏化的途径。
对社会压力源的主要反应是在中枢神经系统中感知到这种威胁，并相应地激活神经元、胶质细胞和内皮细胞。RSD诱导交感神经系统（SNS）和HPA轴的显著激活，这为免疫系统的调节提供了关键信号[Fig.1]。
Figure 1 社交挫败应激激活HPA轴和交感神经系统，促进单核细胞释放到循环中
社交挫败压力增加下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放。CRH的释放促使垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH）进入循环。反过来，肾上腺反应并释放糖皮质激素和儿茶酚胺。糖皮质激素反馈到下丘脑以停止CRH的产生。
与此并行，社交挫败会激活SNS。SNS激活导致儿茶酚胺（例如去甲肾上腺素）的释放，儿茶酚胺直接作用于初级和次级淋巴组织（例如骨髓）。糖皮质激素和儿茶酚胺都会聚在一起，增加单核细胞的产生、成熟和释放到循环中。
RSD还增加了骨髓中单核细胞和中性粒细胞的产生，以及随后炎性（Ly6Chi）单核细胞向循环中的释放[Fig.2]。
Figure 2 RSD会导致神经元激活，协调影响行为和认知的外周和中枢免疫反应
SDS增加神经元激活（例如，∆FosB和cAMP反应元件结合蛋白（p-CREB）的磷酸化）以及神经元白介素-1受体-1（nIL-1R1）的表达。这导致SNS和HPA的激活，从而驱动骨髓内的骨髓生成。RSD后的小胶质细胞激活导致炎性单核细胞向脑血管系统和血管周围空间的募集增加。这些单核细胞向内皮细胞提供IL-1β。
神经元、内皮细胞和小胶质细胞激活和单核细胞募集的这种融合有助于应激后的认知和行为改变（例如，焦虑、社交回避、工作记忆降低）。该示意图还显示了各种干预措施及其对该范式的影响。
社交挫败和敏化
RSD的一个独特部分是压力敏感性的出现，这种敏感性在最初暴露于社会压力后的几周内持续存在。在这种动态中，在应激致敏24天后暴露于急性应激时，焦虑样行为会复发[Fig.3]。
急性应激被认为是亚阈值应激源，因为它对未致敏小鼠的免疫或行为没有显著影响。RSD后24天的亚阈值应激重新建立了炎症单核细胞的释放和单核细胞向大脑的募集，增加了神经炎症（通过释放IL-1β），并导致焦虑症复发。
Figure 3 反复社交挫败和应激敏感性对中枢免疫和外周免疫影响概述
3.1 神经元的应激敏化
神经元在应激敏感性和对行为和认知的长期影响中起着核心作用。对RSD的初始反应是大脑的恐惧和威胁评估中心（例如，前额叶皮层、海马体和杏仁核）内的神经元激活。总之，应激致敏小鼠表现出社交回避，这与神经元反应性增加有关。
3.2 小胶质细胞的应激敏化
小胶质细胞对损伤、年龄、创伤或心理压力的长期影响很敏感。其原因之一是小胶质细胞与其他髓细胞群体相比周转率相对较低。“启动”用于描述小胶质细胞的免疫变化，这相当于对先天免疫挑战的反应准备程度提高。
研究表明RSD后24天小胶质细胞启动或敏化。在功能上，RSD增加了小胶质细胞的启动（Cd14、Tlr4、Il6的高表达），这些细胞在体外和体内对LPS攻击都具有高反应性[Fig.4]。总之，小胶质细胞可能是应激致敏发展的关键组成部分。
Figure 4 经历RSD后，小胶质细胞对周围免疫挑战的反应更强
3.3 脾脏单核细胞应激敏化
经历RSD后致敏的另一个重要部位是脾脏。在初次暴露于RSD后，单核细胞从骨髓释放到循环中，并运输到几个外周组织，包括脾脏。事实上，RSD之后脾脏的大小增加了一倍。这种应激诱导的脾脏增大是由髓外造血和红细胞生成引起的。RSD后骨髓中红细胞生成的减少似乎可以通过脾脏依赖性红细胞生成增强来补偿。
此外，RSD诱导骨髓干细胞的动员（β-肾上腺素能依赖性），这些细胞进入循环，植入脾脏，并建立持久的髓外造血细胞库。这种反应导致RSD后脾脏中出现独特的单核细胞池。
结 论
精神疾病的病理生理学是复杂的，有无数的机制导致了决定个体如何适应或不适应压力的复杂性。RSD促进应激敏化，而后小鼠对阈下应激和应激停止后数周焦虑的复发高度敏感。
然而，小胶质细胞和具有应激敏感性的神经元之间的双向通信尚不清楚。谷氨酸能神经元特异性IL-1R1可能在应激致敏中起关键作用。IL-1R1的变化可解释应激致敏后神经元反应性、活化和行为改变的改变。了解这些相互作用可能会为患有长期焦虑障碍（如PTSD）的个体提供更具针对性的治疗。因此，了解压力敏感性的这种多因素性质可形成一种更具战略意义的方法来帮助精神障碍患者。
参考文献
Biltz, Rebecca G et al. “The neuroimmunology of social-stress-induced sensitization.” Nature immunology vol. 23,11 (2022): 1527-1535. doi:10.1038/s41590-022-01321-z
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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