Nat子刊： 复旦邵志成团队利用星胶的重编程产生脊髓再生类器官

报道来源：iNature

2022年11月24日，复旦大学邵志成团队在Nature Biomedical Engineering（IF=29）在线发表题为“Generation of neural organoids for spinal-cord regeneration via the direct reprogramming of human astrocytes”的研究论文，该研究表明通过人类星形胶质细胞的直接重编程产生脊髓再生类神经器官。本研究表明，人星形胶质细胞可通过过表达OCT4、抑制p53和提供小分子CHIR99021、SB431542、RepSox和Y27632直接重编程为早期神经外胚层细胞。

该研究还报道了重编程细胞中由成纤维细胞生长因子、音猬因子和骨形态发生蛋白4介导的信号激活，诱导它们形成具有背侧和腹侧结构域特异性功能神经元的脊髓类器官。在脊髓完全损伤的小鼠中，移植到损伤部位的类器官分化为脊髓神经元，并与宿主神经元迁移并形成突触。将人星形胶质细胞直接重编程为神经元，可能为内源性星形胶质细胞在体神经器官发生中修复中枢神经系统损伤铺平道路。

完全性脊髓损伤(SCI)后的三维神经组织丢失是不可逆的，常导致下肢功能性瘫痪。尽管三维脊髓组织的重新生长是困难的，但在移植多种类型的神经细胞(包括星形胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞、神经干细胞(NSCs)和神经祖细胞(NPCs) 和来自人多能干细胞(hPSCs)的神经球)后，小鼠损伤脊髓组织的功能性运动恢复是可能的，这表明细胞移植是一种有前途的脊髓损伤治疗策略。然而，hPSC来源的细胞还需要进一步改进，才能在潜在的临床应用中使用。

结合功能化水凝胶和来自人类胎儿组织的人类NSC衍生细胞的3D构建物的植入也改善了SCI后的行为恢复，但胎儿组织很难获得，并与伦理考虑有关。脊髓由具有不同类型的神经元和胶质细胞的空间特化神经组织组成，开发脊髓样组织用于脊髓损伤的再生是很有前途的。然而，hPSC神经球和3D工程的hNSCs还没有诱导形成专门的脊髓结构。

hADSC-器官的生成（图源自Nature Biomedical Engineering）

来自hPSCs的三维脑器官被用于研究神经发育和神经疾病。先前的研究报道，利用音猬因子(SHH)、骨形态发生蛋白4 (BMP4)和成纤维细胞生长因子(FGF)形态形成的hiPSCs可诱导3D背侧、中间和腹侧发育的脊髓样器官。尽管患者来源的hiPSCs可用于开发3D类器官以避免免疫排斥，但它们需要明确的神经分化协议来消除非神经细胞，也需要细胞移植。

内源性神经胶质细胞的体内直接重编程是中枢神经系统(CNS)再生的有希望的方法，因为它将免除细胞移植并避免免疫抑制，并且已经通过遗传操作或使用小分子显示小鼠和人星形胶质细胞可以有效地转化为体外和体内不同种类的功能性有丝分裂后神经元。然而，这些诱导的神经元不具有增殖和神经器官发生的能力。因此，从内源性星形胶质细胞诱导脑器官发生是修复中枢神经系统的重要策略，一种有效地将人类星形胶质细胞重编程为3D大脑特定区域的类器官的方案将是有用的。

在这里，作者提出了一种通过利用OCT4 (O)和p53基因和小分子鸡尾酒CHIR99021 (C)、SB431542 (SB)、RepSox (R)和Y27632 (Y)(称为Op53-CSBRY)直接重编程人类星形胶质细胞生成3D大脑类器官的方法。用Op53-CSBRY处理的人星形胶质细胞被直接重编程为神经外胚层细胞，进一步生成人星形胶质细胞衍生的类器官(hAD-Organs)。通过激活FGF、SHH和BMP信号，这些hAD-Organs可以被标记为脊髓类脏器。人星形细胞来源的脊髓类器官(hADSC-Organs)移植物在完全性脊髓损伤小鼠中存活，分化为脊髓神经元，长出长距离轴突，与宿主神经元形成突触连接，并具有保护作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-022-00963-6

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