Adv Sci：军事医学研究院江小霞和朱玲玲团队揭示星形胶质细胞介导抑郁症的新机制

撰文丨张鹤扬

编辑丨Brainnews编辑部

重度抑郁症（Major depressive disorder，MDD）是一种常见神经精神系统疾病，以长期反复的心境低落、痛苦绝望、悲观厌世、甚至自杀倾向为主要症状，抑郁症通常会诱发或加重其他相关疾病的发生发展，如睡眠障碍、内分泌紊乱及骨质疏松等^[1]。

近年来，抑郁症的发病率逐年增高，加之新型冠状病毒的肆虐，全球新增超过7000万抑郁症患者，世界卫生组织发布的报告显示，在新型冠状病毒出现和蔓延的第一年，全球抑郁和焦虑的发病率大幅增加了25%，因此阐明抑郁症新的发病机制，研发新的抗抑郁产品具有重要意义。

Mysm1是一种去泛素化酶，由SANT、SWIRM和MPN结构域组成，可去除组蛋白H2A上K119位点的单泛素修饰，剪切TRAF3、TRAF6和STING等分子上的多泛素链修饰，在调节造血干细胞（HSCs）的稳态和免疫细胞的分化和功能等方面发挥重要作用。Mysm1具有广泛的功能，其缺陷不仅会导致严重的炎症反应、贫血等免疫系统紊乱，还会导致多个组织器官功能障碍^[2,3]。最新研究表明，Mysm1突变的患者出现身材矮小、畸形、胸部不对称、颌面部发育不全、牙龈增生、双眼白内障和脑体积减少等症状^[4]。

2022年11月22日，军事医学研究院江小霞和朱玲玲团队在Advanced Science杂志上在线发表了题为“Genetic and pharmacological inhibition of astrocytic Mysm1 alleviates depressive-like disorders by promoting ATP production”的研究论文。该论文揭示星形胶质细胞介导抑郁症的新机制，并首次利用基因干扰和药物抑制新靶标去泛素化酶Mysm1，实现治疗抑郁症及缓解抑郁症伴随的骨质疏松。

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在造血系统和免疫功能方面，关于Mysm1已有许多相关的深入研究，但其在中枢神经系统中的功能尚未明确。在本研究中，该团队通过借助脂多糖（LPS）和慢性束缚应激（CRS）诱导的小鼠抑郁模型，发现在抑郁患者及抑郁动物模型大脑的多个脑区均存在Mysm1的高表达（图1）。

图1 Mysm1在抑郁小鼠和重度抑郁症患者的脑组织中表达增加

随后，使用Mysm1^flox/flox小鼠分别构建LPS和CRS抑郁模型, 通过表达Cre酶的腺相关病毒干扰单个脑区如内侧缰核、海马或内囊中Mysm1的表达，发现雌雄模型动物的抑郁样症状均得到显著缓解，尤其令人惊喜的是，抑郁小鼠的骨质疏松症状也得到明显改善（图2）。

图2 Mysm1的下调可减轻小鼠抑郁样行为和骨质疏松症

为明确Mysm1在何种细胞上发挥作用，研究团队借助免疫荧光、流式分选和qRT-PCR等手段分别验证Mysm1在星形胶质细胞、神经元、小胶质细胞和少突胶质细胞中的表达情况，结果显示Mysm1在GFAP阳性的星形胶质细胞中表达。

利用脑立体定位注射技术，分别向内侧缰核注射星形胶质细胞和神经元特异启动的表达Cre重组酶的腺相关病毒，达到下调内侧缰核Mysm1的目的，三周后进行行为学检测，发现在内侧缰核星形胶质细胞中下调Mysm1可显著缓解小鼠抑郁样行为，而下调神经元Mysm1则没有明显的抗抑郁效果（图3）。

图3 星形胶质细胞Mysm1的下调可减轻小鼠抑郁样行为

为探索下调Mysm1抗抑郁作用的机制，作者利用蛋白质组和代谢组学分析Mysm1敲低的星形胶质细胞蛋白和代谢物的改变情况，结果显示，Mysm1下调的星形胶质细胞TCA循环和氧化磷酸化水平显著升高，线粒体复合体表达水平显著升高，提示Mysm1的下调可能会增强星形胶质细胞的线粒体功能和能量代谢水平（图4）。

图4 Mysm1的下调增强了星形胶质细胞中的线粒体氧化磷酸化水平

为验证这一猜想，作者首先利用微透析检测抑郁小鼠和Mysm1下调小鼠大脑内ATP水平，发现Mysm1下调小鼠脑内ATP水平显著升高。同时，电生理实验证明下调Mysm1，内侧缰核神经元活性显著升高，ATP受体阻滞剂可逆转Mysm1下调或内侧缰核补充ATP所带来的抗抑郁效应。

体外实验中，Mysm1的下调可显著增加星形胶质细胞ATP合成和释放能力，透射电镜显示Mysm1下调的星形胶质细胞线粒体数量增多、线粒体嵴的超微结构更加复杂；此外，星形胶质细胞能够以钙依赖的方式从囊泡中主动释放ATP^[5]。

作者利用活细胞工作站检测Mysm1下调的星形胶质细胞钙信号水平，结果显示Mysm1的下调降低了钙动员的阈值，并使星形胶质细胞更容易产生和释放更多的ATP（图5）。

图5 Mysm1的下调通过ATP依赖性的方式减轻抑郁，改善星形胶质细胞的线粒体结构并降低钙动员阈值

此前的研究表明，Mysm1的下调能够促进p53通路的激活^[6]。因此，为探索Mysm1下调增强星形胶质细胞ATP释放的机制，作者结合测序结果分析并利用Western blot和免疫共沉淀等手段发现Mysm1与p53相互作用，并且Mysm1的下调可显著激活p53-AMPK-Sirt1-PGC1α轴，增强星形胶质细胞线粒体功能以促进星形胶质细胞合成并释放ATP。抑制星形胶质细胞p53或AMPK可降低星形胶质细胞ATP的合成与释放，并抑制了Mysm1下调的抗抑郁作用（图6）。

图6 Mysm1的下调激活p53-AMPK-Sirt1-PGC1α通路并促进星形胶质细胞中ATP的生成

先前的研究表明，阿司匹林可以降低糖尿病动物肾小球中Mysm1的表达^[7]，接下来研究团队探索了阿司匹林是否可以抑制Mysm1并激活p53-AMPK-Sirt1-PGC1α通路发挥抗抑郁效果？

Western blot结果显示，阿司匹林以剂量依赖性方式显著降低星形胶质细胞Mysm1蛋白水平，并激活p53-AMPK-Sirt1-PGC1α通路。星形胶质细胞在阿司匹林处理后ATP释放水平显著升高，抑郁小鼠内侧缰核注射阿司匹林后能够显著发挥抗抑郁效果，对抑郁小鼠和Mysm1下调小鼠内侧缰核切片进行透射电镜分析，结果显示相比于抑郁小鼠，阿司匹林处理可使线粒体数量增多，并增加线粒体嵴超微结构的复杂程度（图7）。

图7 阿司匹林可抑制Mysm1表达并减轻小鼠抑郁样行为

综上所述，该研究揭示了抑郁患者及抑郁小鼠大脑Mysm1表达升高，下调抑郁小鼠脑内的Mysm1水平可显著发挥抗抑郁效应并缓解由抑郁症带来的骨质疏松问题，且靶细胞为星形胶质细胞。同时，Mysm1的下调激活了星形胶质细胞p53/AMPK/Sirt1/PGC1α轴，促进了星形胶质细胞线粒体功能及ATP的合成与释放。此外，研究人员还筛选了能抑制Mysm1表达的药物阿司匹林并通过体内外实验验证阿司匹林的抗抑郁作用（图8）。

图8 星形胶质细胞Mysm1在抑郁症中的作用示意图

该研究揭示了星形胶质细胞Mysm1调控抑郁的新机制，为研发新的药物治疗抑郁症及其并发症开辟了新策略。但值得注意的是，该研究未进一步研究Mysm1调节p53/AMPK轴的机制，并未探索Mysm1是否调控p53/AMPK的泛素化以及Mysm1是否存在其他调控模式。此外，Mysm1在各种星形胶质细胞亚型的表达情况和空间定位还需进一步研究。

军事医学研究院江小霞副研究员、朱玲玲研究员及王妍副研究员为论文的共同通讯作者,博士生张鹤扬、秦巧臻和硕士生刘水蓉、徐振华为论文的共同第一作者。该研究得到北京市自然科学基金(7202149)、国家自然科学基金(31971285, 82072104)的大力支持。

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原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36414403/

参考文献：

[1] YIRMIYA R, GOSHEN I, BAJAYO A, et al. Depression induces bone loss through stimulation of the sympathetic nervous system [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103(45): 16876-81.

[2] ZHOU L, SHI L, GUO H, et al. MYSM-1 suppresses migration and invasion in renal carcinoma through inhibiting epithelial-mesenchymal transition [J]. Tumour Biol, 2015,

[3] BAHRAMI E, WITZEL M, RACEK T, et al. Myb-like, SWIRM, and MPN domains 1 (MYSM1) deficiency: Genotoxic stress-associated bone marrow failure and developmental aberrations [J]. The Journal of allergy and clinical immunology, 2017, 140(4): 1112-9.

[4] LI N, XU Y, YU T, et al. Further delineation of bone marrow failure syndrome caused by novel compound heterozygous variants of MYSM1 [J]. Gene, 2020, 757(144938.

[5] PRYAZHNIKOV E, KHIROUG L. Sub-micromolar increase in [Ca(2+)](i) triggers delayed exocytosis of ATP in cultured astrocytes [J]. Glia, 2008, 56(1): 38-49.

[6] BELLE J I, LANGLAIS D, PETROV J C, et al. p53 mediates loss of hematopoietic stem cell function and lymphopenia in Mysm1 deficiency [J]. Blood, 2015, 125(15): 2344-8.

[7] GORU S K, GAIKWAD A B. Novel reno-protective mechanism of Aspirin involves H2AK119 monoubiquitination and Set7 in preventing type 1 diabetic nephropathy [J]. Pharmacological Reports, 2017, S1734114017304310.

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