NB最新综述：脑智卓越中心蔡时青研究员总结脑衰老发生的机制

正常和疾病状态下大脑衰老的比较

Mechanisms Underlying Brain Aging Under Normal and Pathological Conditions

金梦龙^1,2 • 蔡时青¹

¹中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心，神经科学国家重点实验室，上海200031，中国

²中国科学院大学，北京100049，中国

第一作者：金梦龙

通讯作者：蔡时青

衰老是生物体不可避免的退化过程，同时也是包括神经退行性疾病、癌症、糖尿病等在内的许多疾病的最大风险因素。目前人们在与衰老相关疾病的分子和细胞病理机制的研究上取得了很大的进展，但在相关疾病干预研究方面，却往往未能考虑衰老因素的影响。在这篇综述中，作者回顾了近年来人们对于正常和病理条件下大脑衰老机制的认识，比较二者的异同，探讨大脑衰老的成因和适应性机制，以期找到一些规律，用于指导人们健康衰老，预防与年龄相关的神经退行性疾病的发生和发展。

首先，作者从衰老过程中的基因组不稳定性、表观遗传学改变、线粒体功能障碍、营养感知失调、细胞增殖能力改变、细胞间通讯改变和蛋白稳态失衡等七个方面去讨论正常和疾病状态下大脑衰老的特点（图1）。很多发生在正常衰老大脑中的分子和细胞特征在病理性老化的大脑中也能观察到，而且程度更加严重，例如基因组损伤的增加、线粒体功能的下降、神经炎症的增加、蛋白水解系统功能的下降等等，这提示我们那些促进健康衰老的方法在治疗某些年龄相关疾病中可能也会发挥作用；而另一些分子细胞特征则是疾病状态下大脑衰老所特有的，例如特定神经元的死亡等；有些变化甚至与正常大脑衰老过程相反，例如一些脑区的神经发生、部分营养代谢通路的变化等，这些独特的变化会加深我们对于衰老和疾病的了解。

图1 正常和病理条件下衰老大脑的相似和不同的分子和细胞特征变化。正常和病理性衰老大脑的变化分别用绿色和橙色表示。IIS，胰岛素和IGF-1信号通路；mTOR, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；AMPK，5 '磷酸腺苷活化蛋白激酶。

接着，作者还进一步探讨了这些变化的内在关系，并将它们分成原因性机制、适应性机制和中间机制三类（图2），强调这些不同机制之间相互作用共同影响了正常大脑衰老和病理大脑衰老之间的转换。

图2 在正常和病理条件下，衰老的大脑中发生的分子和细胞事件之间的联系。

最后，作者对未来相关研究提出了一些新的方法和思路，并提出了未来神经退行性疾病治疗方法的发展不仅需要对病理衰老大脑中发生的独特分子变化有深入的了解，还需要深入探究衰老大脑生物学背景的观点，并希望借助单细胞测序等方法去进一步了解这些不同机制之间的关系，以期找到更好的促进健康衰老和治疗年龄相关疾病的方法。

关键词：健康衰老；病理性衰老；认知衰退；神经退行性疾病

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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-022-00969-9

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