科学大院

公众号ID：kexuedayuan

关注

2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓后，癌症免疫疗法迅速变成了网络上的热词。

诺奖公布后免疫疗法搜索指数迅速上升

获奖的两位科学家的主要贡献是发现了免疫系统的“刹车”蛋白CTLA-4和PD-1，这些蛋白会抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤。由此，发展出了以CTLA-4和PD-1为靶标的多种癌症免疫疗法，例如靶向CTLA-4的单克隆抗体药物Yervoy，和靶向PD-1的单克隆抗体药物Keytruda和Opdivo。

除了上述刹车蛋白抑制剂之外，癌症细胞免疫疗法，比如非常热门的CAR-T疗法，也跟CTLA-4和PD-1有着千丝万缕的联系。

CAR-T是什么？

CAR-T（Chimeric Antigen receptor T cells）中文全名为嵌合抗原受体T细胞，也就是说，经过基因修饰的T细胞，可以不用借助体内的巡逻兵（抗原呈递细胞）的帮助就能直接找到癌细胞。

用一句简单易懂的话来说，就是给普通T细胞表面装上能够识别特定肿瘤抗原及向T细胞发送激活信号的“装置”。

CAR-T原理

但是，T细胞表面存在刹车蛋白PD-1和CTLA-4，如果它们结合到配体上，就会抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤。所以，CAR-T细胞也需要克服它们表面PD-1和CTLA-4，以免产生免疫抑制作用。

目前已经有CAR-T联合PD-1单抗药物治疗癌症的探索，比如罗氏的PD-L1抗体与Kite的CAR-T疗法联姻。

CAR-T是如何杀伤肿瘤的？

克服了CTLA-4和PD-1的免疫抑制作用之后，普通T细胞就能变成T细胞中的抗肿瘤特种部队了！

人为地将识别特定肿瘤抗原的细胞外分子和可以向T细胞发送激活信号的 “信号发射装置”（如CD3ζ、CD28等）连接在一起，并让T细胞“生产”出CAR分子，当CAR-T细胞遇到肿瘤后，CAR分子识别肿瘤细胞上的抗原后，通过“信号发射装置”活化T细胞，表现为CAR-T细胞的增殖、对肿瘤细胞杀伤及细胞因子释放。

CAR-T杀伤肿瘤过程

CAR-T的发展史

CAR-T的研究历史可以追溯到近30多年前。一开始，科学家想通过“嫁接”的方式，把抗体识别区scfv与TCR分子结合，赋予T细胞对特定抗原的识别能力。也许就是收到这种“嫁接”的启示。后来的研究人员就直接将抗体识别区scfv直接与T细胞的激活信号传递分子CD3ζ相结合，从而制作出了第一代CAR-T。

三代CAR-T

经过科学家的不懈努力，CAR分子到现在为止已经发展到了第四代，他们的区别主要体现在共刺激信号的数量不同。第二代CAR-T加上了一个共刺激信号分子，如CD28、4-1BB、OX40等；第三代CAR-T则加上了两个共刺激信号分子，使CAR-T细胞被激活的能力变得更强。

CAR-T发展大事记

哪些癌症可以用CAR-T来治？

目前CAR-T细胞治疗在血液瘤中的治疗已经取得了巨大成功，在2017年8月和10月，美国食品药品监督管理局分别批准了诺华公司针对B-ALL和凯特制药针对B-cell lymphoma的CAR-T疗法上市。但是CAR-T疗法对实体瘤的治疗效果依旧不好。

目前CAR-T适应的癌症类型有哪些呢？我们看一下已有的临床实验结果。

CAR-T的治疗流程：

与其他免疫疗法有何差异？

2013年免疫疗法被《科学》杂志评为十大科学突破之首。免疫疗法是指利用免疫系统来治疗疾病的一种疗法，包括过继性细胞疗法、抗体治疗、免疫检查点抑制剂治疗等。

CAR-T疗法是一种过继性细胞疗法，目前常见的过继性细胞疗法中使用的效应T淋巴细胞有三种，分别为肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）、T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。

CAR-T与其他两种过继性T细胞疗法的区别：

还有需要突破的难关吗？

虽然目前CAR-T疗法在血液肿瘤中已经取得了令人兴奋的成绩，但是CAR-T疗法仍然存在很多问题。

（1）    CAR-T疗法常见的副作用是细胞因子释放综合征，严重的细胞因子风暴会导致患者高热、不稳定的低血压甚至呼吸衰竭。

（2）    CAR-T的靶点开发是CAR-T疗法需要突破的难关，在肿瘤细胞中找到一个特异性很好且安全有效的靶点仍需要更多的研究。

（3）    肿瘤微环境限制CAR-T细胞对肿瘤的浸润能力，抑制CAR-T杀伤能力，使得CAR-T的治疗效果降低。

（4）    尽管CAR-T在血液肿瘤中取得的成绩令人瞩目，但是在治疗这些病人的过程中发现，肿瘤复发之后再次注射CAR-T将会没有作用，这一现象的原因目前仍然不清楚，还需要进一步的研究。

结语

包括CAR-T在内的免疫治疗让全世界的人们看到了战胜癌症的曙光，但是人类想要战胜这个曾经让人们谈之色变的敌人还有很长的道路要走，还有很多高山需要攀登，也还有很多荆棘需要穿越。道阻且长，行则将至。

参考文献

1.Morello, A., Sadelain, M., and Adusumilli, P.S. (2016). Mesothelin-Targete CARs:Driving T Cells to Solid Tumors. Cancer Discov 6, 133-146.

2.http://cn.bing.com/images/search?view=detailV2&ccid=KzItN%2f0M&id=3FE6B0E395276F599FE263052190B56BE0C2DBF8&thid=OIP.KzItN_0MY6jCLA-CivekxQHaC0&mediaurl=https%3a%2f%2fwww.explorecarttherapy.com%2fimages%2fabout_splash.png&exph=750&expw=1975&q=car-t+cell&simid=607991737582292409&selectedIndex=34&ajaxhist=0.

3.CAR T cell immunotherapy for human cancer Carl H. June et al Science.

4.Kuwana Y, Asakura Y, Utsunomiya N, et al. Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V regions and T-cell receptor-derived C regions[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 1987, 149(3):960-968.

5.Barrett D M, Singh N, Porter D L, et al. Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer[J]. Annual Review of Medicine, 2013, 65(65):333-47.

6.Garber K. Driving T-cell immunotherapy to solid tumors.[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36(3):215-219.

7.CAR-T细胞在肿瘤治疗中的机遇与挑战 姚超，钱程 中国肿瘤生物治疗杂志

8.CAR-T细胞在肿瘤治疗中研究进展 赵玲娣 中国肿瘤临床

9.http://www.sohu.com/a/168634141_99933060

10.http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=f11b1168087d