不爱“吃苦”、能跑路、出汗多……我们身上有多少DNA突变？ | 说点人事
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在上一期，我们谈到了有关“人从哪里来”的猜想，介绍了支持“人类可能演化自非洲的猿类”的诸多分子生物学证据和化石证据（点击此处回顾上一期）。我们已经知道，正是由于DNA序列改变导致的一系列生理后果，使一些猿变成了人。
这一期，我们就以举例说明的方式，看看环境变化过程中DNA的突变，是如何促进人类演化的。
太长不看版
什么变化令我们对苦味的敏感度增加？——TAS2R16基因的第172位的氨基酸从赖氨酸变为天冬酰胺（K172N）。
什么变化让我们更能奔跑？——CMAH基因的失活。
什么变化让我们成为最能出汗的动物？——EN1基因增强子的序列变化。
为什么人类肤色有不同？——emmm很难缩减，建议直接看彩蛋。
能用火，吃熟食让我们的基因发生了什么变化？——使肌球蛋白16基因失活和唾液淀粉酶基因份数增加。
从生命的“设计蓝图”——DNA说起
DNA是生命的“设计蓝图”，并且作为遗传物质由上一代传给下一代。在几百万年前人类与黑猩猩分道扬镳以后，遗传给后代的设计图就不断改变，与黑猩猩DNA的差别也越来越大，最后导致了人类的诞生。
黑猩猩是与我们人类亲缘关系最近的动物了 图片来源：flickr/Eric Kilby
人体的每个细胞（生殖细胞除外）都含有两份遗传物质，一份来自母亲，一份来自父亲。每一份遗传物质叫做一套基因组（genome），即每份遗传物质中DNA的全部序列。
女性的两套基因组彼此相同，共含有23对染色体（22对常染色体和一对性染色体XX），每套基因组含有约30亿碱基对（2022年的最新数据为3,054,815,472 碱基对）。男性的两套基因组在性染色体上不同，因此含有22对常染色体，一条X染色体和一条Y染色体，其中Y染色体含有约6,200万碱基对（最新数据为62,460,029 碱基对），因此人类的DNA一共有3,117,275,501碱基对。
人类核型示意图 图片来源：wikipedia
与黑猩猩的基因组比较，黑猩猩的第2a和第2b染色体在人类中彼此连接，形成人类的第2号染色体。在人类的第1、4、5、9、12、15、16、17和18号染色体中还有一些DNA片段的方向发生翻转。
在人类基因组的约30亿碱基对中，有大约3500万单个核苷酸序列与黑猩猩不同，例如从C变成了T, A变成了G等等。此外还有大约500万处序列插入（新增核苷酸序列）或者丢失。这些DNA序列的变化只占人类基因组的不到2%，而且多数处于非编码区域或非调控区域，因而没有生理后果，但是其中的一些变化却以多种方式发挥作用，使猿变成了人。
人类与黑猩猩DNA对比示意图，注意图中2A和2B 图片来源：wikipedia
想变成人，关键是要能体会“苦”
人类基因变化后最直接的影响，便是特有蛋白质的出现。人类特有的为蛋白编码的基因，都是通过“基因复制”的过程产生的。基因变为两份后，其中一份可以保持不变，执行原来的功能，这样动物原有的生理活动不受影响；而另一份基因是“多”出来的，有变化的“自由”，产生新的功能，成为人类特有的基因，并产生人类特有的蛋白质。
这其中，一个典型的例子就是TAS2R16基因的改变，使人类对一些苦味的敏感度增加。
动物发展出味觉，可以使动物更好地挑选食物。例如甜味预示着食物中有碳水化合物，鲜味预示着有蛋白质和氨基酸。碳水化合物和蛋白质都是动物生存中必须要摄取的。酸味可以告诉动物水果还没有成熟，还不能吃；苦味警示动物食物可能有毒，最好不要吃；咸味则表明这里有氯化钠，而所有的动物都需要钠离子（有关知识，点击此处学习一下）。
味觉对动物的生存至关重要 图片来源：pexels
动物用“与G蛋白偶联的受体”（GPCR，即这些受体将感知的信号传递给G蛋白）感知甜、鲜和苦。感知这些味道的受体分为TAS1R和TAS2R两大类，每一类又分为许多亚类。
TAS1R2和TAS1R3结合，组成二聚体，就可以感受甜味，TAS1R1和TAS1R3结合，组成二聚体，就可以感受鲜味。TAS2R则被用来感受苦味，而且单体就可以发挥作用。人类有大约25种TAS2R受体，分别感知不同物质的苦味。这些受体常常表达在同一味觉细胞上，使得不同结构的苦味物质都产生同样的苦味。例如喹啉和黄连素的结构完全不同，但是我们感受到的都是苦味，因为只需要提醒人们，可能有毒！不要吃！这就够了。
苦味受体示意图 图片来源：搜狐网，作者有修改
人类从森林转移到草原上，食物的种类也发生变化。为了帮助人类适应新的植物性食物，人类的TAS2R16的基因发生了突变，第172位的氨基酸从赖氨酸变为天冬酰胺（K172N）。这个变化使得人类对一些苷类物质（葡萄糖分子与其他非糖分子相连而成）苦味的敏感度增加，使得人类能够更好地避免食用含有这些物质的食物，例如柳树皮中的水杨苷（salicin）、熊果（杜鹃花科熊果属的果实）中的熊果苷（arbutin）、苦木薯中的亚麻苦苷（linamarin），苦杏仁中的苦杏仁苷（amygdalin）、李子仁中的李子素（prunasin）等。
杏仁中的苦味就来自苦杏仁苷，苦味提示我们这些物质有毒，不能吃 图片来源：Pxhere
与苦味相关受体的演化，使得人类能够吃的植物种类大大少于黑猩猩，因此转而食用农业所大规模生产的植物。黑猩猩能够以许多种植物的枝叶为食，但是人类能够用作食物的植物，不过百种左右。
基因失活，让人类能“跑路”
在基因改变过程中，有些基因失去功能，变为“伪基因”，不再产生蛋白质，也可以在人类演化中发挥作用。其中一个例子便是，CMAH基因的失活增强了人的奔跑能力。
猿类动物在变成直立行走的人的过程中具有先天优势：它们栖息在树上。由于树干主要是竖直方向的，使得猿的躯干在大部分时间都处于竖直状态。即便在地面上时，它们也多采取坐姿。而如牛和羊等在地面上食草的哺乳动物，它们的躯干就一直处于水平状态，不会坐，也不会用后肢行走。
栖息于树上的猿类 图片来源：Pxhere
多次发生的干旱使非洲的森林逐渐变为草原，猿人也被迫从树上生活转变为在草原上生活。原来在树上身体竖直的状态也比较容易地转变为在草地上身体直立的状态，而且由于不再需要爬树，猿人也从原来的四肢攀爬改为用两条后肢行走。
直立行走可以使头部的位置提高，在广阔的草原上获得更好的视野。后肢行走也使前肢解放出来，演化为可以做各种工作的“手”，因此，直立行走也是猿变人的一个重要标志。
早期猿类可能处于地栖和树栖的过渡状态，因此既有树栖的特征，但同时也具有直立行走的特征 图片来源：wikipedia
从森林到草原，水果和嫩叶的来源大减，迫使猿人变为狩猎者，早期猿人居住地发现的大量动物骨骼就证明了这一点。跟踪和捕获动物都需要长途跋涉和奔跑，而肌肉不容易疲劳，具有更好奔跑耐力的猿人就拥有更好的生存优势。
这时，DNA序列上发生了一个变化——一个叫做“胞苷单磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶”（CMAH） 的基因在为蛋白质编码的区域失去了92个碱基对，变成伪基因。
CMAH蛋白的功能是使N-乙酰神经氨酸的乙酰基上再加一个羟基，使其变为“羟乙酰神经氨酸”。这是一种非常古老的分子，通常位于糖链的末端，在细菌的荚膜、分泌的糖蛋白、以及动物细胞表面广泛存在，CMAH基因的这个突变，使得人类不再能够生产羟乙酰神经氨酸。
化石证据表明，尼安德特人的骨化石中就只有N-乙酰神经氨酸，而没有羟乙酰神经氨酸，说明在尼安德特人中，CMAH基因已经失活。可以推断，其编码区92个碱基对的丢失发生在人类与黑猩猩分化之后，大约在320万年前。
胞苷单磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶（CMAH）的作用 图片来源：bing，作者有修改
那么，CMAH基因有什么用呢？实验表明，将小鼠的CMAH基因敲除，小鼠的奔跑耐力会增加，肌肉中会有更多的毛细血管，也更不容易疲劳。这说明，人类中CMAH基因的失活，可能是人类奔跑耐力增加的原因。也正因为如此，人类才可以成为运动耐力最高的动物之一——马拉松比赛就证明了人类的奔跑能力。
基因调控，让出出汗成为可能
从DNA的编码序列到蛋白质的生成不是一步完成的，而是先要生成“信使RNA”（mRNA）（这个过程叫做“转录”），再由mRNA指导蛋白质分子的合成（这个过程叫做“转译”），这整个过程叫做基因的“表达”。
在任何细胞中，DNA编码序列并不会全部表达，而是根据细胞功能的需要有选择性地表达，叫做“基因调控”。控制基因表达状况的，也是DNA序列，叫做“启动子”和“增强子”，它们结合一些蛋白质（叫做“转录因子”），决定这些编码序列在什么时候，什么地方表达，以及表达多少。这些地方DNA序列的改变就有可能影响与转录因子结合的状况，使蛋白质生产的情形发生变化，进而引起生理功能的变化。
举个例子：EN1（engrailed-1）基因增强子的序列变化使人类成为最能出汗的动物。人类奔跑时会产生大量的热，制造工具、狩猎、建造住所，也会产生额外的热，而出汗就可以加速热量的散发。汗大部分由水组成，在37℃时，每克水蒸发时能够带走574卡的热量，是所有已知溶剂中最高的，因此出汗是人类散发多余热量非常有效的方式。
为了应对人类劳动带来的散热需求，人类皮肤上汗腺的密度是所有灵长类动物中最高的。例如，在人的脸部每平方厘米有大约200个汗腺，是黑猩猩汗腺密度的10倍以上。在剧烈活动时，人类每小时可以排出1升甚至更多的汗液，全部蒸发时可以吸收近60万卡的热量。没有这种排汗能力，人类就会因强体力劳动导致的体温升高而死亡。
汗液是人类高效散热的关键 图片来源：PXhere
除上述几种影响方式外，基因变化对人类演化的影响还体现在其他几个方面：
比如，一些小RNA分子也能够活跃地参与基因表达的调控过程，可能会影响mRNA的稳定性和转译过程，改变DNA被组蛋白“包装”的方式等。这些小分子RNA叫做“调控RNA”，它们也来自DNA序列，因此DNA序列的改变也会使调控RNA的序列发生变化，改变其功能。
此外，在基因复制后会增加原来一些基因的份数，使被编码的蛋白质的产量增加，增强原来基因的效果。
甚至mRNA的剪接方式的变化也在人类演化中发挥作用。剪接方式的变化可以从同一个基因形成不同的蛋白质，功能也有差异。
这些作用有时候是单独作用的，但大部分时候却是联合作用的，在它们的作用下，人类产生了越来越多与猿相异的变化，最终变成了如今的模样。
彩蛋1：体毛变少，肤色变化，
咋回事？
在诸多人类与猿相异的变化中，体毛变少和肤色差异，可以说是最为明显的。这些显著的差异，究竟是怎么造成的呢？
在树林中生活的黑猩猩不用长途奔跑，也很少晒到太阳，身体散热不是问题，保温反而更重要，因此黑猩猩都有浓厚的体毛。但是到草原上后，阳光暴晒加上长途奔跑，都会使身体中有大量的热，解决散热问题的一个办法，就是脱去大部分体毛。
脱去体毛后，皮肤裸露，阳光中的紫外线直接照射到皮肤上，又会造成皮肤伤害甚至引起皮肤癌。为减少紫外线造成的伤害，早期人类用“黑色素”（melanin）来吸收阳光中的紫外线，因此可以推测，早期人类的皮肤很可能是黑色的，而且一直持续到今天的非洲裔身上。
人们对“能人”（Homo habilis，一种早期人类）的建模结果，可以看到他们皮肤是黑色的 图片来源：wikipedia
随着冰川期消失，人类扩散到非洲以外的地区，包括欧亚大陆的高纬度地区。这些地区日照时间短，阳光较弱。由于维生素D的合成需要阳光照射才能完成，深色的皮肤不利于吸收太阳光，于是，高纬度地区的人类皮肤逐渐失去黑色素而颜色变浅。
人类皮肤颜色的变化 图片来源：bing，作者有修改
实际上，黑色素的合成是一个非常复杂的过程。细胞以氨基酸中的酪氨酸为原料，通过多步反应聚合，才能合成黑色素。
黑色素可以大致分为两种，即“真黑素”（Eumelanin）和“棕黑色素”（Pheomelanin）。真黑素的多少影响皮肤的黑白深浅，而棕黑色素的多少影响皮肤从棕色到黄色的变化。这两种色素以不同的量混合就决定了皮肤的颜色。同时，毛囊中也有黑色素细胞，会影响毛发的颜色。细胞合成黑色素的过程涉及许多基因，基因及其表达状况都可以影响人毛发和皮肤的颜色。
黑色素的合成与基因调控 图片来源：图片来自Matama T, Gomes AG, Cavaco Paulo A, Hair coloration by gene regulation: fact or fiction Trends in Biotechnology, 2015, 33(12):707-708, 经过作者修改。
具体而言，位于黑色素细胞表面的“黑皮质素受体”（MC1R）决定细胞生产哪种黑色素。酪氨酸酶TYR是催化黑色素合成的第一步。在黑色素被合成后，还会被转运到角质细胞内。这一移动的过程受到“KITLG”蛋白的控制，因此其也会对人体毛发和皮肤的颜色产生影响。
自然的金发，无论是肤色还是发色，都是基因调控的结果 图片来源：wikipedia
细胞中生产黑色素的结构叫做“黑色素体”（melanosome），它里面的环境偏酸时生产棕黑色素，环境偏碱时生产真黑素。而“OCA2”基因的产物能够调节黑色素体的酸碱度，同样也影响黑色素的合成。说到底，世界各地人肤色的差别，其实是许多基因变化的结果。
彩蛋2：能用火，吃熟食，
让我们的基因发生了什么变化？
干旱的气候也使得非洲火灾（多数由闪电引起）频发。猿人发现被烧过的动物和植物更好吃，火在晚上还可以用来照明，于是开始主动用火。烧过的土壤会变硬，导致陶器的出现，使猿人除了烤食物外，还可以煮食物。
在周口店发现的北京猿人使用火的证据，北京人生活在距今至少50万年前（有科学家认为是60~80万年） 图片来源：Gao X, Zhang S, Zhang Y, et al. Evidence of hominin use and maintenance of fire at Zhoukoudian[J]. Current Anthropology, 2017, 58(S16): S267-S277.
食物变熟后不再需要强大的咀嚼功能，使得人类的咀嚼肌变少，下巴和脸部变小。比较人和黑猩猩的DNA，发现人第16型肌球蛋白重链（MYH16）的基因中第18个外显子（基因中为蛋白质编码的DNA片段之一）中失去了两个碱基，使得随后的三连码移位，产生错误的蛋白质，MHY16基因也由此失活，变成伪基因。这是又一个在人类演化过程中基因失活的例子。
加热过的淀粉分子断为许多小片段成为“糊精”，可以被“唾液淀粉酶”（AMY1）消化，人类中唾液淀粉酶基因的份数也增加，在口腔中就开始对淀粉的消化。我们嚼馒头时会逐渐感觉到甜味，就是唾液淀粉酶作用的结果。黑猩猩每份遗传物质只含有1份AMY1基因，而在人类中可以高达3份。
下期预告：
在人类演化过程中，还有从猿到人最至关重要的改变，比如语言和文字能力的出现，以及脑容量的增加等，它们也受到基因改变的影响。
那么，究竟哪些基因是人类特有的基因呢？它们在我们“想人事，说人话”的过程中扮演怎样的角色？
下一期说点人事，我们将继续展开说说。
作者：朱钦士
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