苗苗太多看花眼，国内新冠疫苗怎么选？
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昨天间隔两分钟收到两个非常类似的私信：
都是问国内疫苗该怎么选。确实，如今网上二阳流行，不少人在考虑是否需再做免疫加强，可睁眼一看，国内上市的疫苗数量虽说没有五一出行的人多，但也是密密麻麻。即便不引发密集恐惧症，也不知道该怎么选了。
其实自新冠疫苗上市以来，很多人都问怎么选，但我很少——自我印象应该是没有写文章说过国内那么多个疫苗应该选哪个。原因就如第二个私信里提到的，很多疫苗没有充分的数据公布，这让我非常不愿意具体推荐某一个疫苗。我个人仍然坚持：只有在充分的数据透明之下，以完善的数据为证，方能做出科学、合理的推荐。
可是我也得承认，多个国产疫苗的完善性短时间内不会改善，有时候只能在不完美的条件下做不完美的选择。
因此，我想从新冠疫苗谁需要接种、疫苗有效性受哪些因素影响来分析，在不完美的外界环境下，有哪些思考角度能帮助我们做抉择。
1. 谁需要接种？
实际上绝大部分疫苗的作用是防止严重的疾病，不是彻底阻断病原体感染，呼吸道传染病更是如此。像流感疫苗的主要作用就是降低严重的流感疾病，如今新冠疫苗也类似。
因此，当思考谁还需要接种新冠疫苗，或者个人有没有必要接种，就应该从是否还需要降低重症风险的角度去考虑：这个人重症风险属于高，还是低？有没有必要进一步降低重症风险？接种的疫苗有没有能力在这个人身上进一步降低重症风险？国内经历过第一波感染高峰后，如今的新冠威胁已与以往大为不同。很多人通过过去的疫苗接种以及几个月前的自然感染，大幅降低了重症风险。在这种情况下，还存在显著重症风险的集中在高龄老人、有多种基础疾病特别是严重免疫抑制的人群。因此，当我们讨论谁还需要接种新冠疫苗，主要会是上述高危人群，他（她）们可能仍有不可忽视的重症风险，需要在适当的时候（如康复三个月后）做进一步的加强免疫。
当然，上述说的是我们假设的当下国人的普遍情况——之前已经完成过至少是基础免疫又经历过自然感染，即存在一定免疫的基础。可是不排除有少数人之前没接种过疫苗，或者之前未被感染过，如果是此类情况，那么免疫基础会弱一些，重症风险就会更高一些，通过接种疫苗来加强免疫保护的必要性也会增加。
因此，考虑是否要再接种新冠疫苗，就要考虑，你个人感染后的重症风险有多高？是否因为年龄、基础疾病等因素处于较高水平？过去的疫苗接种、自然感染有没有把重症风险降低到极低的水平？
想明白这些，需不需要打疫苗以及为什么打，就自然明晰了。
2. 选疫苗最重要的标准
但国内上市了那么多个疫苗，该选哪一个呢？
第一个也是最重要标准：能打得到的那个。这绝不是玩笑。如果不考虑可及性，我完全会说，辉瑞/BioNTech以及Moderna的二价mRNA疫苗里面选一个。那两个疫苗是目前全世界公布数据最多，有效性、安全性最明确且最出色的新冠疫苗。如果你能打到这两个疫苗，那么是no brainer（还犹豫什么）。别说欧美发达国家主推这两个疫苗，就算是越南、巴西这些发展中国家，如今首选也是它们。所以不要和我说XX也不差，XX也很好之类的废话。全世界，在此时此刻，所有新冠疫苗里有效性安全性证据最充分、最好的就是这两个mRNA疫苗，这是现实也是事实。出于各种其它原因，有人一定要说XX更好，是那些人的自由，但个人自由或个人意志改变不了国内任何一个疫苗数据远不如这两个充分，也远没有证据证明比这两个疫苗更有效或更安全的事实。可这两个疫苗离绝大多数中国人都比较远——当然，如果你去港澳台旅游，或者去国外旅游，有机会打这两个疫苗，自然也可以。但绝大部国人没法接种到这两个疫苗，几年前有过一个很火的话题就是中国多少人没坐过飞机，多少人出过国，没有护照。类似的，绝大部分人能接种到的只是自己居住地附近有的疫苗。
而且不要觉得国内上市了那么多个疫苗，你就能在那么多个疫苗里面选。具体在你家附近，能找到的疫苗种类不一定涵盖国家批准的所有疫苗。我收到过很多私信，说去接种站问，只有这个疫苗或者那个疫苗，怎么办。这种情况除非你愿意扩大搜索范围，找更多地方或者更远的地方问，那么只能在当地有储备的疫苗里选。
要注意，对于那些重症风险比较高的人来说，接种的目的是及时（争取在感染前）降低重症风险，有一定的时间紧迫性。因此，我虽然不反对兜兜转转多找找，但也要注意别瞎转悠太久。毕竟，即便打不到的那个可能在科学上、数据上更好，但对你个人来说，打得到的新冠疫苗比打不到的那个要好。
3. 选疫苗是选什么？
假设国内那么多个疫苗都能打得到，该选哪一个？参考我昨天收到的私信，这类话题很多人感兴趣。可是就像我开头说的，没有充分透明的数据，让我没法说也不会说某一个就一定好于另一个。
我只能提供一些选疫苗时选的是什么特征的思考，然后再从这些角度出发，看看国内疫苗里哪些在技术概念上，更有可能符合这些我们期望的疫苗特征。
评价一个疫苗需要从有效性与安全性两个方面考虑，这些最终都需要大量扎实的数据才能说明问题。这方面，国内很多疫苗都存在不足。可出于现实原因，我们暂且抛开这一本来不该被抛开的不足，思考一个问题：疫苗的有效性是什么决定的？
疫苗是通过刺激免疫反应来起作用的。因此，一个疫苗刺激出来的免疫反应更强、更好，那么该疫苗可能也更有效。
什么样的疫苗能诱导更好的免疫反应？有多个因素可以影响。
一个是剂量，包括辉瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗，做早期临床试验时都会做多个剂量，高剂量往往对应了更多的抗体形成，也就是更强的免疫反应的表现。
可是上市的疫苗剂量都是确定的，不能说给我打多一点。但剂量反映的是什么？是引入多少抗原。同一个疫苗，抗原都是一样的，剂量更高就是引入的抗原更多。我们这里可以引申思考一个问题，灭活疫苗里有多少抗原？中国使用的灭活疫苗剂量是3微克，可问题是这3微克是什么？是整个病毒颗粒。新冠有效的免疫防护来自对S蛋白的免疫反应，也就是说S蛋白才是真正有用的抗原。
灭活疫苗里所有病毒颗粒是3微克，真正的S蛋白能有多少？实际的抗原量是非常少的。而与之对比，重组蛋白疫苗是纯的S蛋白，抗原量就远高于灭活疫苗了。而mRNA疫苗是依赖mRNA来表达抗原，目前看来表达效率很高，因此也能带入大量抗原。
除了剂量或者说引入的抗原量，另一个要考虑的是疫苗路线的免疫原性，或者说对免疫系统的刺激能力。人体的免疫系统不是疫苗简单引入一个抗原就会产生强烈的免疫反应，往往需要有一个类似发令枪的“危险信号”，才能让免疫系统“开工”。而起这个发令枪作用的就是佐剂。更高效的佐剂，也能产生更好的免疫反应。mRNA分子本身可以起佐剂作用，这也是它们有效性高的原因之一。而在重组蛋白里，更好的佐剂也能提高有效性。国内的灭活疫苗与最早的重组蛋白疫苗智飞，采用的都是最传统的氢氧化铝佐剂，免疫原性就会差一些，对应有效性也会低低一些。
除了抗原的量、佐剂，抗原的结构也极为关键。S蛋白在与人体细胞结合时会发生结构改变，要诱导能有效阻断病毒侵入人体细胞的免疫反应，需要让免疫系统主要识别S蛋白与人体细胞发生融合前的结构，也就是融合前构象。辉瑞/BioNTech、Moderna这些不仅是靠mRNA平台优势，也是通过抗原结构优化，才获得了高效的疫苗。抗原结构优化也和最近刚被FDA批准的RSV疫苗息息相关。实际上，国外新冠疫苗采用的抗原结构优化，最早就是来自RSV抗原设计的工作。
新冠疫苗的抗原结构除了稳定融合前构象这一点之外，还要考虑采用的抗原针对哪个病毒株。奥密克戎病毒株对原始株有很强的免疫逃逸，根源在于抗原识别表位出现了不小的变化。面对当下各种奥密克戎病毒株流行的情况，采用包含奥密克戎抗原的设计，可能会有更广谱的免疫反应，带来更好的有效性。
也就是说，缺乏充分数据透明帮我们做选择时，我们可以根据疫苗使用的抗原量、疫苗平台的免疫原性（佐剂）、抗原结构是否经过优化以及具体抗原是否广谱，来选择更高效的疫苗。
4. 国内疫苗分属哪类？
国内现在批了很多个疫苗。灭活疫苗由于有效抗原量少，佐剂也比较老，有效性上肯定是处于较弱的一极。
我们前面分析中举例都是mRNA或重组蛋白，国内也有用腺病毒疫苗，这种疫苗是以腺病毒为载体。从国外使用腺病毒新冠疫苗的经验看，该技术路线的免疫效果不如mRNA，也不如有较好佐剂的重组蛋白疫苗。还有一个比较现实的问题：腺病毒载体本身可以诱导人体免疫反应。一旦人体对某个腺病毒载体有了预存免疫，用同一个腺病毒疫苗做加强免疫效果就会打折扣。国内的腺病毒疫苗更要考虑采用的腺病毒类型属于比较常见的一种，有预存免疫的人群比例会更高，进一步威胁效果。而且年龄越大，自然感染过该腺病毒，存在预存免疫的可能性也越高，免疫效果也更受威胁。
重组蛋白疫苗中，有一个四价疫苗采用的多价设计，理论上会更广谱，而且该疫苗采用国外最先发明的S6P专利，对抗原结构做了稳定，属于经过抗原优化设计的疫苗。理论上，这个疫苗集中了能让有效性更好的多个因素。
其它如三叶草、丽珠也以多聚体方式稳定抗原，但能否与S6P等相比尚不确定，另外，这些目前获批的好像是单价原始株疫苗，是缺陷。
国内的mRNA疫苗据说是涵盖了BA.5核心突变位点，或许可以理解为BA.5单价疫苗，也采用了国外mRNA疫苗使用的S2P技术优化抗原。这使得该疫苗也具备国际上高效新冠疫苗的理论基础。但是相对重组蛋白，mRNA疫苗平台更新，极少的信息披露需要警惕。
以上，我们只是从与新冠疫苗有效性相关的技术特征分析，国内哪些疫苗在理论上，可能会有更好的有效性。
但是，这些理论分析没法替代真实、透明的数据，安全性更无法以理论推衍。如果仅以数据充分性而言，早期的几个疫苗——灭活疫苗、腺病毒疫苗、智飞重组蛋白疫苗反倒更多。
因此，如果非常不放心安全性，那么可以考虑折衷选择智飞重组蛋白疫苗。如果想有更好的有效性，那么可以选择一些较新的重组蛋白疫苗，例如多价且有抗原优化的。
可是，永远不要忘了选择疫苗的首要标准：打得到的疫苗才是最好的疫苗。
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参考资料
https://covid19.nih.gov/nih-strategic-response-covid-19/decades-making-mrna-covid-19-vaccines
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi8397
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