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阿尔茨海默病是老年人中最常见的痴呆症类型。有很多因素会影响这种神经疾病的发生，包括一个人的遗传因素，日常饮食、运动等生活方式。过去数十年的研究发现，在晚发型阿尔茨海默病当中，APOE4基因是最强的遗传风险因素之一：半数以上的患者都携带了这个基因。近日，麻省理工学院（MIT）神经科学家蔡立慧教授与合作者领衔的一项研究，让我们对APOE4基因在阿尔茨海默病发展中的作用有了新的认识。研究人员进而发现，通过额外补充一种对人类安全的膳食补充剂——胆碱，可以逆转这一基因造成的破坏。他们的研究结果发表在《科学》子刊Science Translational Medicine上。
APOE基因编码载脂蛋白E，参与脂质代谢。在脑细胞中，星形胶质细胞是产生载脂蛋白E最多的细胞类型。因此，为了尝试了解APOE4的影响，研究人员设计了一项实验，在体外培养条件下，比较了两类星形胶质细胞：它们的其他遗传背景都相同，只有APOE基因的版本不同，一种表达提高阿尔茨海默病风险的APOE4，另一种表达APOE3——这个版本在人群中最为常见，而它不影响阿尔茨海默病的发病风险。结果发现，仅仅由于APOE基因版本不同，星形胶质细胞在脂质加工方式上显示出了明显的差异。具体来说，APOE4细胞中存在大量中性脂质和胆固醇，积聚了更多的脂滴，其中的甘油三酸酯具有的不饱和脂肪酸链比正常情况多得多。这些结果显示，APOE4让神经胶质细胞内的脂质状态失去了平衡。“当脂质的平衡状态被打破，许多重要的细胞过程会受到影响，例如细胞内运输，囊泡运输和胞吞作用。”蔡立慧教授解释说，“细胞的许多基本功能因此受到损害。”
▲领衔这项研究的蔡立慧教授（图片来源：MIT实验室主页）“脂质平衡是细胞产生细胞膜等正常功能所必需的，对于细胞应对各种刺激也很重要。这些细胞处于脂质高度失调状态时，会影响应激反应。”这项研究的主要作者之一Julia Maeve Bonner博士补充说。为了找到对应的方法来帮助细胞恢复重要的脂质代谢平衡，研究人员在后续实验中，利用酵母细胞进行了系统的基因筛选。这让他们发现，通过补充胆碱促进磷脂（细胞膜的重要组分）合成，可以逆转细胞所受的某些损伤。而在人类神经胶质细胞中的实验结果进一步验证，在培养液中额外添加胆碱补充剂后，表达APOE4的胶质细胞有效地减少了胆固醇和脂滴的累积，让细胞的脂质状态恢复正常。
“这些结果表明，调节脂质代谢，或许可以作为一种治疗方法，有助于减轻APOE4等位基因给人带来的疾病风险。”研究作者在论文摘要最后总结说。事实上，实验中给细胞补充的胆碱是一种重要的营养素，存在于很多天然食物中，例如蛋黄、肉、鱼以及豆类和坚果。蔡教授提到，通常建议的胆碱最低摄入量是男性每天550毫克，女性每天425毫克，但很多人的摄入量可能不足。
▲胆碱天然存在于很多食物中，也可以通过膳食补充剂补充（图片来源：123RF）
研究人员提到，先前有一些涉及补充胆碱对认知的影响，但这些试验的结果好坏参半，原因可能在于这些试验并没有专门针对APOE4基因的人。因此，研究人员计划进一步验证，对于那些携带APOE4的疾病高风险人群来说，补充胆碱是否可以从中受益。据介绍，研究团队已经开始在阿尔茨海默病小鼠模型上开展研究，这些小鼠拥有人类APOE4基因，研究人员将会检验补充胆碱是否可以减轻它们的疾病症状。“我们很想知道的是，如果胆碱的量得到充分补充，是不是最终可以帮助APOE4基因的人推迟阿尔茨海默病的发生发展，让他们得到保护。”[1] Grzegorz Sienski et al., (2021) APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia. Science Translational Medicine. Doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4564[2] Study offers an explanation for why the APOE4 gene enhances Alzheimer’s risk. Retrieved March. 9, 2021 from https://tsailaboratory.mit.edu/2021/03/05/study-offers-an-explanation-for-why-the-apoe4-gene-enhances-alzheimers-risk/[3] https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/dietary-supplement-reverses-effects-of-alzheimers-disease-apoe4-risk-gene-on-lipid-homeostasis/
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