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《自然》刷新认知:不止是加速癌细胞生长!这种奇怪的DNA,比想象中更危险

学术经纬 学术经纬 2023-04-28
▎药明康德内容团队编辑  

我们知道,作为遗传信息的携带者,DNA通常都是被压缩在染色体中的——只有这样,才能将拉直后有2米长的DNA封装进一枚小小的细胞内。但在最近几年,科学界发现了一类奇特而危险的染色体外DNA(extrachromosomal DNA, ecDNA),它们几乎只在癌细胞中出现,加速癌症的发展。

今日,发表于《自然》杂志的一篇论文发现,这些ecDNA之前认为的还要可怕!它们不仅是推动癌症发展的隐藏力量,还会先于癌细胞出现,驱使那些尚没有癌变的组织走向深渊。

“这项研究对我们理解肿瘤发展中的ecDNA具有深远影响,”这项研究的领导者,斯坦福大学病理学教授Paul Mischel说,“它展示了ecDNA作为癌症基本过程的力量和多样性。这项研究对于癌前病变的早期诊断具有影响,并强调了随着治疗的发展而进行早期干预的潜力。”


2014年,科学家在癌细胞中发现了这种独立于染色体存在的环状DNA。相比于正常的DNA,ecDNA更容易开启转录和表达程序。要命的是,后续研究发现ecDNA携带了大量致癌基因,帮助肿瘤更快地发展。癌细胞甚至还会从基因组中到处抓取致癌基因的增强子,把它们汇集在ecDNA中。可以说,癌细胞集全细胞之力来满足自己的野蛮生长,而ecDNA就是一道开启这种力量的开关。

在这些研究中,都是先有癌细胞,再有ecDNA;而在人类的正常组织里,基本上不会有ecDNA出现。而最新研究想要探索的是一个“先有鸡还是先有蛋”的问题:ecDNA究竟是肿瘤基因组不稳定性的产物,还是反过来推动了癌前阶段向癌症的转变?

图片来源:123RF

为此,最新研究选取了食管腺癌(EAC)的发展过程作为研究对象。食管腺癌是一类高度致命的恶性肿瘤,其主要病因是胃食管反流引起的食管炎症。当然,食管腺癌并不是一蹴而就的,胃食管反流首先可以导致一种名为巴雷特(Barrett)食管的癌前病变,这时胃肠道的柱状上皮细胞取代了食管的上皮细胞。

当然,巴雷特食管的出现仅仅是有了发展为食管腺癌的可能性。之后,其中少数人的巴雷特食管会进一步发展,那些柱状上皮细胞出现增生,先后进入轻度和高度异型增生(dysplasia)阶段。这时,癌变的风险逐渐逼近。在高度异型增生这个癌前病变阶段,细胞里已经有了大量遗传变异与结构异常,例如抑癌基因TP53的丢失,以及基因组复制、染色体碎裂等染色体变化。

食管腺癌的演变阶段,以及不同阶段的基因组变化(图片来源:参考资料[2])

最终,相当一部分高度异型增生会转变为食管腺癌。但癌变的最后一步是如何发生的? 

研究团队首先对206人进行了全基因组测序,这些人分别处于上述癌变过程的某一个时间节点:可能是巴雷特食管,轻度异型增生,高度异型增生,或者是食管腺癌(早期或晚期)。结果,在巴雷特食管和轻度异型增生阶段,都没有检测到ecDNA。但在高度异型增生阶段,4%的人携带了ecDNA。也就是说,在癌变之前,这种危险因素就已经出现了!而在食管腺癌早期及晚期,携带ecDNA的比例依次增长到了24%和43%,说明ecDNA在癌症进程中逐渐形成。

此外,研究团队还另外选取了80位有巴雷特食管的患者(这些人中有一半最终患上食管腺癌),对他们在两个不同的时间节点分别做了全基因组测序。这样的动态分析能够清晰地展现,对于不同结局的个体,不同阶段的ecDNA是如何演变的。

结果,在最终患癌的个体中,有20%在癌前样本中检测到了ecDNA;相反,没有发展为食管腺癌的个体里,这一比例只有2.5%。由此,这项分析揭示了癌前ecDNA与食管腺癌之间的强相关性。携带了ecDNA的人,患癌的风险大幅升高

▲研究揭示了ecDNA与细胞恶性转变之间的关联(图片来源:参考资料[1])

此外,研究还发现ecDNA在TP53突变之后出现,但独立于全基因组复制、染色体碎裂等染色体变化。如果前后两次检测时,细胞状态相近,那么ecDNA的拷贝数也不会有明显增长;相反,当细胞的异常逐渐积累,ecDNA的拷贝数和结构复杂性都会随之增长。

对所有志愿者的分析还发现,31%的人拥有不止一种ecDNA,而三分之一的ecDNA包含不止一种致癌基因。除了致癌基因,一些ecDNA还含有免疫调控基因,促进这些细胞的免疫逃逸。这些结果共同表明,在从癌前病变到癌症的转变过程中,ecDNA扮演了相当积极的角色。

需要指出的是,这些结论主要是基于相关性的证据得出的,但这项涵盖了食管腺癌癌变全过程的研究仍然让我们对ecDNA产生了全新的认知。这项研究证实了ecDNA可以出现在癌前组织中,并且为从巴雷特食管到癌症的转变提供强大的选择优势。ecDNA扮演的独特角色,也为对携带ecDNA的患者进行早期干预或治疗提供了可能性。

“我们希望进一步理解ecDNA在癌前病变中的图景及其带来的风险,”Mischel教授说,“我们还想知道,我们能否阻止ecDNA的形成或活动、如何提高检测ecDNA的能力,理解它们如何影响免疫系统以及是否可能有新的疗法。还有很多东西需要学习,但我们可以肯定的是,这些微小的环状DNA在癌症中非常重要。”

参考资料:
[1] J. Luebeck et al. Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05937-5
[2] Extrachromosomal DNA appears before cancer. Retrieved Apr 12th, from https://doi.org/10.1038/d41586-023-00982-6


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