外显子测序发现慢性肝病防治新靶点

【编者按】《新英格兰医学杂志》2018年3月22日发表文章《一种产生截短蛋白的HSD17B13变异体对慢性肝病的预防作用》（A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease）。在此，我们邀请浙江大学医学院附属第一医院虞朝辉教授对该临床研究深入解读。全文中译将于3月30日上线《NEJM医学前沿》app及官网。

慢性肝病一直是威胁人类健康的主要疾病。尤其是近年来随着肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）患病率快速上升，在中国已经达到20%左右，在欧美发达国家更是高达30%以上，成为临床第一大慢性肝病[1]。NAFLD不仅是导致肝硬化甚至是肝癌等终末期肝病的重要原因，还显著增加糖尿病、冠心病、慢性肾病、结直肠肿瘤等肝外疾病的发病风险，构成日益严峻的公共卫生问题[2]。

NAFLD发病机制尚未完全明确，其治疗缺乏特别有效方法。全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）、全基因组外显子测序等为揭示NAFLD遗传学机制并寻找其防治新靶点提供了有效方法。PNPLA3基因是首个通过GWAS研究发现的与NAFLD密切相关的基因[3]。TM6SF2基因也被全基因组外显子测序发现与NAFLD密切相关[4]。然而，这些基因在NAFLD中的作用及其机制有待更多研究。

2018年3月22日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了美国Regeneron遗传学中心（Regeneron Genetics Center, RGC）和美国格伊辛格卫生系统（Geisinger Health System, GHS）、德克萨斯大学西南医学中心、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等合作完成的一项研究，该研究发现HSD17B13可能成为慢性肝病防治新靶点[5]。

该研究对46,544例研究参与者全外显子测序发现，HSD17B13基因与血清ALT、AST水平显著相关；对2391例参与者的肝脏组织学分析结果显示，HSD17B13 rs72613567:TA显著降低非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）和肝纤维化患病风险，并且携带HSD17B13 rs72613567:TA的参与者具有较高的血小板水平[5]。而且，该位点还可降低与患慢性肝病风险升高相关的PNPLA3 p.I148M的致病风险。

HSD17B13是一类固醇类脱氢酶，属于17β-HSD家族，主要表达于肝脏。新近文献报道，敲除HSD17B13基因可诱发小鼠肝脏出现脂质沉积和炎症浸润[6]。但总体来说，研究者对HSD17B13所知不多。例如，研究者虽然观察到HSD17B13 rs72613567:TA携带者中PNPLA3 p.I148M的mRNA和蛋白水平降低，但并不了解其中的机制是什么，也不清楚该位点在非PNPLA3 p.I148M携带者中如何降低慢性肝病风险。甚至，人们还不知道这一固醇类脱氢酶在体内的天然底物是什么。将本研究的发现转化为NAFLD防治的新靶点，还要经过很多科研工作。

自2005年以来，GWAS逐渐应用于复杂疾病遗传相关机制研究。GWAS通过对大规模群体样本进行单核苷酸多态性变异、拷贝数变异等进行分析，是发掘疾病遗传学新机制的有力手段。然而，GWAS对稀有变异和结构变异不敏感、检测到的单核苷酸多态性很少位于功能区，导致了其应用的局限性。全基因组外显子测序能发现外显子区域绝大部分疾病相关变异，并仅需对约1%的基因组进行测序，近年来逐渐运用于复杂疾病易感基因的研究中。

GWAS、全基因组外显子测序等研究需要耗费大量人力、物力、财力，如何有效开展此类研究本身也是值得研究的课题。加强高校与企业的合作，吸引更多社会资本，加大经费投入，加快成果产出，做好转化应用，最终实现共赢，或许是较为理想的选择。在美国，Regeneron医药公司（Regeneron Pharmaceuticals）的子公司Regeneron遗传学中心较早开始布局此类研究，在代谢性疾病领域持续发表多篇高水平论文[7-9]，其成功模式值得借鉴。

[1] Wang FS, Fan JG, Zhang Z, Gao B, Wang HY. The global burden of liver disease: the major impact of China. Hepatology 2014;60:2099-108.
[2] Adams LA, Anstee QM, Tilg H, Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut 2017;66:1138-53.
[3] Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008;40:1461-5.
[4] Kozlitina J, Smagris E, Stender S, et al. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2014;46:352-6.
[5] Abul-Husn N, Cheng X, Li A, et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N Engl J Med 2018;378:1096-106.
[6] Adam M, Heikela H, Sobolewski C, et al. Hydroxysteroid (17beta) dehydrogenase 13 deficiency triggers hepatic steatosis and inflammation in mice. FASEB J 2018:fj201700914R.
[7] Dewey FE, Murray MF, Overton JD, et al. Distribution and clinical impact of functional variants in 50,726 whole-exome sequences from the DiscovEHR study. Science 2016;354.
[8] Dewey FE, Gusarova V, O'Dushlaine C, et al. Inactivating Variants in ANGPTL4 and Risk of Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2016;374:1123-33.
[9] Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;377:211-21.

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