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最新临床肿瘤学研究精选（2021.11.28-2021.12.4）
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免疫介导的疾病影响全球多达10%的人口。癌症免疫疗法的突破显著提高了我们对免疫调节在癌症发展中的理解。目前学者们已经阐明了免疫调节的特定机制在肿瘤发生中的作用，例如促肿瘤炎症、TH17 和调节性 T 细胞 (Treg) 介导的免疫监视抑制、TH1 免疫抑制以及微生物群通过调节炎症和代谢通路从而影响局部和远处肿瘤的发生。
部分免疫介导疾病与相关器官的癌症风险增加有关，例如炎性肠病和结直肠癌、原发性硬化性胆管炎和肝胆癌症、以及乳糜泻和小肠癌。近期研究还发现某些免疫介导的疾病与远处器官癌症的风险较高有关，例如克罗恩病与结肠外癌和溃疡性结肠炎与肝胆癌。类风湿性关节炎与较高的淋巴瘤和肺癌风险相关，同时与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌风险较低相关。这些发现表明，某些免疫介导疾病不仅与局部器官癌症风险相关，而且涉及到全身的远处器官。
2021年12月2日，JAMA Oncol在线发表免疫介导疾病与癌症相关性的队列研究，本研究前瞻性评估48种免疫介导疾病与总体以及单一癌症风险的相关性以及器官特异性免疫介导疾病与局部和局部外癌症风险的相关性[2]。中山大学肿瘤防治中心何明明教授是第一作者。
这项前瞻性队列研究使用了英国生物库（UK Biobank）队列研究的数据。该队列于2006 年1月1日至 2010 年12月31日期间，在全英国的 22 个评估中心共招募了 502,536 名37~73岁的成年人。所有参与者均从招募之日起进行随访，直至癌症诊断、死亡、失访或研究期结束（2019 年2月28 日）。
研究者前瞻性的全面评估了英国生物库（UK Biobank）中的48种免疫介导疾病与总体和单一癌症风险的关联性。共有478,753名参与者（平均年龄，56.4岁；54%为女性）纳入研究。在4,600,460人-年的随访中，在61,496例免疫介导疾病患者中共记录了2834例癌症，在417,257例未患免疫介导疾病患者中共记录了26,817例癌症（多变量HR，1.08；95% CI，1.04~1.12）。
5种器官特异性免疫介导疾病与局部脏器癌症风险升高相关，但与临近脏器或远处脏器癌症风险升高无关：哮喘（HR, 1.34; 95% CI，1.14-1.56），乳糜泻（HR，6.89；95% CI，2.18~21.75），特发性血小板减少症紫癜（HR，6.94；95% CI，3.94~12.25），原发性胆管炎（HR，42.12；95% CI，20.76~85.44），和自身免疫性肝炎（HR，21.26；95% CI，6.79~66.61）（P<0.002）。
9种免疫介导疾病与受累器官的癌症风险升高相关，例如哮喘与肺癌（HR，1.34；95% CI，1.14~1.57；P<0.001），乳糜泻与小肠癌（HR，6.89；95% CI，2.18~21.75；P=0.001）；13种免疫介导疾病与邻近器官的癌症风险升高（如克罗恩病与肝癌：HR，4.01；95% CI，1.65~9.72；P=0.002）或与远处器官癌症风险升高相关（如自身免疫性肝炎与舌癌[HR，27.75；95% CI，3.82~199.91；P=0.001]）或与不同系统癌症风险升高相关（例如，特发性血小板减少性紫癜与肝癌[HR, 11.96; 95% CI, 3.82~37.42；P<0.001]）。
在这项队列研究中，免疫介导疾病与总癌症风险升高有关。器官特异性免疫介导疾病与局部癌症风险的相关性较强，而与临近脏器或远处脏器癌症风险相关性较弱。免疫介导疾病也与临近脏器和远处脏器或不同系统的癌症相关。研究结果证实局部和全身免疫调节在癌症发展中发挥一定的作用。
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PD-L1低表达的胃癌或食管腺癌免疫检查点一线治疗无额外生存获益胃癌与食管癌是导致癌症相关发病和死亡的重要原因。在CheckMate 642和KEYNOTE 590等里程碑式的试验中，免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗晚期胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌生存获益显著。基于CheckMate 649和KEYNOTE 590的结果，美国食品药品管理局批准纳武利尤单抗一线治疗所有晚期胃食管腺癌，帕博利珠单抗一线治疗晚期食管癌和胃食管交界处癌。基于KEYNOTE 811的研究结果，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗还获批用于治疗HER2阳性胃癌。
然而纳武利尤单抗获批治疗胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌适应证中未考虑PD-L1表达水平。与标准方案化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1高表达肿瘤患者中的疗效显著，但在PD-L1低表达肿瘤患者中的疗效尚不清楚。迄今为止，临床试验提供的数据集中在所有随机分配的人群和PD-L1阳性（联合阳性评分≥1或≥5或10）亚组。更为重要的是，显示亚组获益（或缺乏获益）的森林图并未提供临床相关的PD-L1 亚组的数据。因此，所有随机分组人群的生存获益是否主要源于PD-L1阳性患者尚不清楚。
2021年12月3日， J Clin Oncol杂志在线刊登新加坡学者的研究结果，对免疫检查点抑制剂在PL-L1低表达的晚期一线胃癌或食管腺癌的个体患者数据进行了汇总分析，旨在探索PD-L1低表达患者接受PD-L1单抗治疗有无额外生存获益[3]。
研究者在EMBASE、Scopus、PubMed、Web of Science和ASCO会议报告中检索免疫疗法联合化疗一线治疗转移性胃癌、胃食管癌或食管腺癌的3期随机对照试验报告，旨在重建随机3期试验中PD-L1联合阳性评分较低亚组的Kaplan-Meier图，以明确免疫疗法联合常规化疗或常规化疗在胃癌或者食管腺癌一线治疗中的价值。研究者采用图形重建等算法从总体或亚组队列报告的总生存期和无进展生存期Kaplan-Meier图中计算未报告亚组的Kaplan-Meier图和生存结果。
最终研究者纳入CheckMate 649、KEYNOTE 062和KEYNOTE 590三项试验，偏倚风险分析提示三项试验的偏倚风险较低。在CheckMate 649试验的PD-L1联合阳性评分1~4亚组中，纳武利尤单抗联合化疗与化疗的总生存期没有显著差异（HR，0.950；95% CI，0.747~1.209；P=0.678）；在 KEYNOTE 062试验的PD-L联合阳性评分1~9亚组中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗（HR，1.027；95% CI，0.811~1.300；P=0.827）或帕博利珠单抗单抗联合化疗的总生存期没有显著差异（HR，0.836；95% CI，0.658~1.061；P=0.141）。
在CheckMate 649试验的PD-L1联合阳性评分1~4亚组中，与化疗相比，纳武利尤单抗单抗联合化疗的无进展生存期无显著差异（HR，0.958；95% CI，0.743~1.236；P=0.743）；同样，在 KEYNOTE 062试验 PD-L联合阳性评分1~9亚组中，与化疗相比，接受帕博利珠单抗联合化疗的无进展生存期无显著差异（HR，0.924；95% CI，0.730~1.169；P=0.510）。相反，与单独化疗相比，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者肿瘤进展的风险增加（HR，2.092；95% CI，1.661~2.635；P<0.001）。
本研究采用新颖的方法从此前两项试验（CheckMate 649与KEYNOTE 062）中提取出PD-L1低表达亚组的生存数据。总体数据表明，与单独化疗相比，在PD-L1低表达或PD-L1阴性亚组中，化疗联合免疫检查点抑制剂可能不会获得额外的生存或无进展生存优势；并且与标准化疗相比，免疫检查点抑制剂单药治疗的无进展生存风险更高。
这些研究可能有助于更精准地利用 PD-L1表达评分：（1）PD-L1评分可以作为预测生物标志物，PD-L1低表达的胃或者食管腺癌患者不应接受免疫治疗，从而避免额外的毒性和经济负担；（2）使用 PD-L1表达水平，临床医生可以更好地告知患者化疗联合免疫检查点抑制剂的获益程度。
尽管目前的临床治疗建议免疫检查点抑制剂可用于所有晚期胃癌或者食管腺癌的一线治疗，但是本项研究发现在PD-L1低表达的肿瘤患者中，免疫检查点抑制剂与常规化疗联合未能提供额外的生存获益。这些结果提示，晚期胃癌、胃食管结合处癌和食管癌的一线治疗方案应谨慎地重新评估。
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参考文献
1. Mehtsun WT, McCleary NJ, Maduekwe UN, Wolpin BM, Schrag D, Wang J. Patterns of adjuvant chemotherapy use and association with survival in adults 80 years and older with pancreatic adenocarcinoma. JAMA Oncol 2021 December 2. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.5407 (Epub ahead of print).
2. He MM, Lo CH, Wang K, et al. Immune-mediated diseases associated with cancer risks. JAMA Oncol 2021 December 2. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.5680 (Epub ahead of print).
3. Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low programmed death-ligand 1-expressing subgroup outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors in gastric or esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2021 December 3. DOI:10.1200/JCO.21.01862 (Epub ahead of print).
4. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2021 December 3. DOI:10.1016/S1470-2045(21)00579-9 (Epub ahead of print).
5. GBD 2019 Adolescent and Young Adult Cancer Collaborators. The global burden of adolescent and young adult cancer in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Oncol 2021 December 3. DOI:10.1016/S1470-2045(21)00581-7 (Epub ahead of print).
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