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双重阻断唱主角 | 最新临床肿瘤学文献精选（12.19-25）
在本期《最新临床肿瘤学文献精选》专题中，我们为广大读者辑录在知名肿瘤学期刊发表的关于胃癌、宫颈癌、黑色素瘤以及肾细胞癌等的最新研究成果。
Nature：国内多家医院参与的KEYNOTE-811试验的期中分析证实PD-1与HER2双重阻断在HER2阳性晚期胃癌中疗效显著。
J Clin Oncol：PD-1与CTLA-4双重阻断治疗晚期宫颈癌与黑色素瘤的2期试验让人眼前一亮，特别是缩短黑色素瘤诱导治疗疗程的治疗思路值得关注。
JAMA Oncol：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗转移性肾细胞癌可改善无进展生存期，但令人遗憾的是最终分析显示未能改善总生存期。
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宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，也是全球女性肿瘤第四大死亡原因。复发转移性宫颈癌患者的治疗效果差，尤其是一线双药化疗联合贝伐珠单抗治疗后进展的患者预后更差。目前PD-1抑制剂帕博利珠单抗是唯一获批用于化疗期间或化疗后疾病进展的PD-L1阳性的晚期宫颈癌的免疫治疗药物。近期基于3期EMPOWER-CERVICAL/GOG-3016/ENGOT-CX9研究结果，西米普利单抗成为首个在既往接受过治疗的复发转移性宫颈癌中单药治疗有总生存获益的PD-1抑制剂。尽管如此，大多数患者采用单药免疫治疗效果有限。
相比单药PD-1抑制剂，双重免疫疗法可以提高抗肿瘤疗效，最常用的为PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂。巴替利单抗是一种PD-1抑制剂，一项大型2期试验显示，巴替利单抗单药治疗铂类治疗后进展的复发转移性宫颈癌临床疗效较好。泽弗利单抗是一种CTLA-4抑制剂，单药治疗PD-1难治性实体瘤患者的临床研究显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。这两种新的免疫检查点抑制剂，成为晚期宫颈癌中有前景的药物。
2021年12月21日，J Clin Oncol杂志在线发表一项2期试验结果，旨在评估巴替利单抗联合泽弗利单抗二线治疗既往铂类治疗后复发转移性宫颈癌患者的有效性和安全性[2]。
这是一项开放标签、单臂、2期试验，纳入一线铂类治疗后复发和/或转移性宫颈鳞癌、腺鳞癌或腺癌患者。患者每2周静脉注射巴替利单抗3 mg/kg，每6周静脉注射泽弗利单抗1 mg/kg。治疗持续至疾病进展、不能耐受的毒性或研究者和/或患者做出决定，最长治疗持续24个月。主要终点为客观缓解率，次要终点为缓解持续时间、安全性和耐受性以及总生存期。
2018年8月27日至2020年5月7日，155例女性患者（中位年龄50岁）被纳入研究，并接受巴替利单抗联合泽弗利单抗治疗；125例复发转移性患者在基线时有可测量病灶并且一线接受铂类为基础的治疗，这些患者为可评估疗效人群。中位随访时间为21个月。确认的客观缓解率为25.6% （95% CI，18.8~33.9），包括10例（8%）患者完全缓解和22例（17.6%）患者部分缓解。中位缓解持续时间未达到，6个月、9个月和12个月缓解持续率分别为86.5%、75.5%和64.2%。
PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的客观缓解率分别为32.8%和9.1%。鳞状细胞癌和腺癌患者的客观缓解率分别为32.6%和8.8%。总体疾病控制率为52% （95% CI，43.3~60.6）。中位无进展生存期为2.7个月（95% CI，1.5~3.7），12个月无进展生存率为21.3% （95% CI，14.1~29.4）。中位总生存期为12.8个月（95% CI，8.8~17.6），6个月和12个月的总生存率分别为69.2%（95% CI，60.1~76.7）和53.3%（95% CI，43.8~61.9）。
安全性方面，最常见的任何级别的治疗相关不良事件为甲状腺功能减退（16.8%）、腹泻（14.2%）、疲乏（11.6%）和恶心（9.0%），大多数为1~2级不良事件。3级治疗相关不良事件发生率为20.0%，最常见的为丙氨酸氨基转移酶升高（2.6%）和腹泻（1.9%）。16例 （10.3%）患者发生严重治疗相关不良事件，最常见的为免疫相关性肠炎（3例）。3例（1.3%）死亡与治疗有关，分别为肺炎、免疫相关性肾炎和糖尿病。69例（44.5%）患者出现免疫相关不良事件，最常见的为甲状腺功能减退（14.2%）、甲状腺功能亢进（7.1%）和腹泻（7.1%）。
这是迄今为止在复发性转移性宫颈癌患者中采用PD-1和CTLA-4双重阻断疗法的最大规模试验，结果显示巴替利单抗联合泽弗利单抗二线治疗具有很高的客观缓解率，临床疗效持久，而且耐受性良好。该研究证实了双重免疫治疗的可行性，巴替利单抗联合泽弗利单抗方案值得进一步研究探索。
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纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗黑色素瘤的疗程可缩短2021年12月20日，J Clin Oncol杂志在线发表ADAPT-IT试验结果[3]。该试验旨在了解较少剂次的纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗的疗效和毒性，并采用早期、中期影像学评估来确定2剂次后停用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗并转为纳武利尤单抗单药治疗的最佳人选。
ADAPT-IT研究是一项多中心、单臂2期临床试验，纳入细胞学或组织学确诊的不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者。患者接受2剂次纳武利尤单抗（1 mg/kg）+伊匹木单抗（3 mg/kg），然后在第6周进行CT扫描。根据方案，抗肿瘤效果良好的定义为：所有可测量肿瘤的负荷降低（完全缓解、部分缓解或肿瘤负荷降低的疾病稳定）；或肿瘤负荷增加未超过4%。抗肿瘤效果良好者停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗，转而使用纳武利尤单抗单药治疗。在第6周评估为非抗肿瘤效果良好的患者接受标准的第3和第4剂次纳武利尤单抗+伊匹木单抗，之后接受纳武利尤单抗单药治疗。主要终点是第12周的客观缓解率，次要终点包括第6周的抗肿瘤效果良好率，第6周的客观缓解率，第12周免疫相关客观缓解率、无进展生存期、总生存期和安全性。
2017年5月18日至2019年2月20日，共纳入60例患者；41例患者（68%）在第6周证实为抗肿瘤效果良好，符合停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗的标准。在第6周有21例（35%；95% CI，23~48）患者符合部分缓解，在第12周增加到29例（48%；95% CI，35~62）；35例（58%；95% CI，45~71）患者在研究随访期间总体最佳疗效为完全缓解或部分缓解。因此，在第12周或之后任何时间的最佳总体客观缓解率分别为48%和58%。中位无进展生存期未达到，12个月和18个月的无进展生存率分别为53%和52%；中位总生存期未达到，12个月和18个月的总生存率分别为81%和80%。
安全性方面，所有患者出现治疗相关不良事件，3~5级治疗相关不良事件发生率为57%。第6周时抗肿瘤效果良好患者（56%）相比非抗肿瘤效果良好患者（58%）的3~5级治疗相关不良事件发生率没有差异。与抗肿瘤效果良好患者（25%）相比，非抗肿瘤效果良好患者（47%）的3~5级试验室毒性（如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）发生率更高。两类患者在毒性谱、毒性模式或严重程度方面没有明显差异。
ADAPT-IT是首个对不能切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者有意给予最多2剂次纳武利尤单抗+伊匹木单抗的研究，结果显示标准4剂次纳武利尤单抗1 mg/kg + 伊匹木单抗3 mg/kg联合免疫疗法的疗效和毒性主要受前2剂次治疗的驱动。2剂次纳武利尤单抗+伊匹木单抗给药后采用CT扫描指导停止联合给药，可以确定几乎所有有效者。未来需要更长的随访和更大规模的随机试验来证实纳武利尤单抗+伊匹木单抗缩短诱导治疗的意义。
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版权信息
本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。