科学家于2013年在哺乳动物细胞中发现了一种新型的核酸转移酶cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)，它能识别胞质中DNA并产生环化二核苷酸cGAMP(cyclicGMP-AMP)激活STING，介导IFN产生。但是有关cGAS的活化调控人们所知不多，近日，来自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的王琛研究员课题组和哈佛医学院Xing Liu研究组展开合作，揭示了SUMO修饰与去修饰对cGAS活性的调控机制，相关研究成果发表于今年第一期的《Plos Pathogens》上。

细胞胞质中存在的游离DNA一直被宿主的固有免疫系统当做潜在的危险信号，DNA感受器(DNA sensor)是宿主感受DNA和免疫防御的桥梁，目前已经有超过10种DNA感受器被发现。而干扰素刺激基因(stimulator of interferon genes，STING，也称为TMEM173、MPYS、MITA和ERIS)作为一种DNA感受通路下游关键的接头分子，在感受胞质DNA和免疫防御方面起着重要的信号传递作用。胞质中的DNA可通过DNA感受器cGAS激活STING，导致Ⅰ型IFN和其他细胞因子产生，进而启动机体的免疫反应以产生抗病毒作用。当此信号通路异常时就会产生自身炎症性疾病，如存在持续慢性激活STING-IFN而关联的系统性红斑狼疮（SLE）。蛋白翻译后修饰是调控蛋白活性的一种主要方式，如Ub化修饰和SUMO化修饰等。目前已发现Ub化修饰在天然免疫IFN信号通路中发挥着多种且非常重要的功能，而信号转导中的SUMO化修饰研究并不多。

为了对cGAS-STING信号通路中Ub化与SUMO化修饰调控功能进行探索，王琛研究员课题组利用一个siRNA库进行了筛选。这个siRNA库靶点为一系列E3泛素连接酶，去泛素酶和SUMO特异蛋白酶。结果显示下调Senp7 和Rnf133基因表达显著抑制IFN通路，而Senp2 和Usp18表达下调后表现出促进IFN信号作用。随后研究人员就这四个基因在系统性红斑狼疮病人中的表达情况进行了分析，结果发现Senp7在病人中显著高表达，而且与IFN可诱导基因成正相关性。后续的siRNA和CRISPR-Cas9敲低或敲除实验进一步验证了Senp7在IFN产生信号通路中的正性调控功能。

为了确定Senp7的作用靶点，研究人员对cGAS-STING-IFN信号通路分子分别进行检测，结果显示Senp7直接结合cGAS而发挥作用。在HSV感染细胞中，研究人员还观察到Senp7与cGAS的结合是动态的，相互结合在感染早期发生，随着时间延长而消失。

后续的机制研究发现，cGAS的335，372和382位赖氨酸会发生SUMO化修饰，而抑制其DNA结合和核苷酸转移酶活性，Senp7作为SUMO蛋白酶，能够将cGAS去SUMO化，而促进cGAS-STING-IFN信号通路。同样的，在小鼠体内实验中，研究人员下调Senp7蛋白表达后，小鼠对HSV-1感染更为敏感，死亡率增加，进一步验证了Senp7在天然免疫中的调控功能。

该研究揭示了动态SUMO化修饰调控cGAS活性的新机制，扩展人们对cGAS-STING-IFN信号通路调控认识，为开发新型抗病毒药物提供潜在的新靶点。该研究第一作者为博士研究生崔晔，研究得到国家自然科学基金、国家科技部等项目资助。

原文摘要：

SENP7Potentiates cGAS Activation by Relieving SUMO-Mediated Inhibition of CytosolicDNA Sensing

Ye Cui, Huansha Yu, Xin Zheng, Rui Peng,Qiang Wang, Yi Zhou, Rui Wang, Jiehua Wang, Bo Qu, Nan Shen, Qiang Guo, XingLiu , Chen Wang

Cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS,a.k.a. MB21D1), a cytosolic DNA sensor, catalyzes formation of the secondmessenger 2’3’-cGAMP that activates the stimulator of interferon genes (STING)signaling. How the cGAS activity is modulated remains largely unknown. Here, wedemonstrate that sentrin/SUMO-specific protease 7 (SENP7) interacted with andpotentiated cGAS activation. The small ubiquitin-like modifier (SUMO) wasconjugated onto the lysine residues 335, 372 and 382 of cGAS, which suppressedits DNA-binding, oligomerization and nucleotidyl-transferase activities. SENP7reversed this inhibition via catalyzing the cGAS de-SUMOylation. Consistently,silencing of SENP7 markedly impaired the IRF3-responsive gene expressioninduced by cGAS-STING axis. SENP7-knockdown mice were more susceptible toherpes simplex virus 1 (HSV-1) infection. SENP7 was significantly up-regulatedin patients with SLE. Our study highlights the temporal modulation of the cGASactivity via dynamic SUMOylation, uncovering a novel mechanism for fine-tuningthe STING signaling in innate immunity.

撰文：ipsvirus

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