1.基因治疗的第一次大跃进

1999年，Jesse Gelsinger，美国一位18岁的OTC患者，接受基因治疗后意外死亡。这直接浇灭了基因治疗的第一波浪潮，阻止了基因治疗的临床进展整整10年，直到现在，还深远地影响着基因治疗产业的发展。

上世纪90年代，人类对基因和遗传病的认识有了飞跃。“基因治疗”概念大热，有点像现在的“免疫疗法”，不管懂不懂，所有人都在谈，所有人都想做。

基因治疗的逻辑很简单，罕见病人缺什么基因，我们就人为加进去什么基因，那应该就搞定，治愈了！

回头看，当时真是图样图森破（Too Young，Too Simple），其实科学和技术都没有到位。

但无知者无畏，加之受到各种诱惑，1999年，在科学家詹姆斯.沃森博士领导下，美国宾州大学团队开始了一个基因治疗临床试验，目标就是把OTC病人缺失的“鸟氨酸氨甲酰转移酶”放入无害的病毒中，再用病毒去感染病人的肝细胞。理论上，病毒就可以在病人体内繁殖，并表达患者缺失的基因。

结果意外发生了：病毒进入他体内后，引起了从未预见到的强烈免疫反应，4天后，他多个器官衰竭，成为了全世界第一位公开的由于尝试基因治疗而去世的病人。

他的死亡激起轩然大波，FDA迅速叫停了所有基因治疗的临床试验。火爆的概念，瞬间进入寒冬。在未来的10年，主打基因治疗的公司纷纷倒闭。詹姆斯.沃森博士也一下子从明星科学家沦落为罪人。

1999年，“基因治疗”领域贸然前进，结果出现惨剧，导致整个行业被打入冷宫长达10余年。以史为镜。

2.基因治疗的第二次腾飞起航

经历几十年的积累，十几年的沉寂与沉淀，从“山穷水尽疑无路”到“柳暗花明又一村”，基因治疗在21 世纪的第二个 10 年，以更稳健的面目重新走上历史舞台：基因治疗研发和临床项目如雨后春笋般涌现，多项基因治疗项目相继在欧美获得批准上市，基因治疗技术改造的细胞免疫（CAR-T）疗法在血液肿瘤及个别实体瘤的治疗中展现了卓尔不群的潜力，在世界范围内引起了研发与投资风暴。毫无疑义，基因治疗是这个时代最耀眼的明星之一，会在未来 5 ～ 10 年厚积薄发，走入寻常医疗机构，惠及大众。

截止到2017年4月，全球在Clinical Trial网站上登记了2463项基因治疗临床试验方案（图2），其中进入Ⅱ/Ⅲ期的基因治疗临床试验方案近500项，共有7个基因治疗产品已经在美国、欧盟、中国等国家上市。2012年7月，欧洲药品管理局(EMA)在欧盟范围内批准由uniQure公司研发的以AAV为载体的基因治疗药物Glybera上市，用于经严格限制高脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）患者的治疗。此外，2014-2015年，Calledon、Spark Therapeutics和Bluebird Bio公司的产品MYDICAR、SPK-RPE65和LentiGlobin获得FDA批准上市。2016年5月，EMA批准了葛兰素史克（GSK）的药物Strimvelis用于治疗罕见病腺苷脱氨酶缺陷所致重症联合免疫缺陷症（ADA-SCID），这是首个上市的体外基因修饰的造血干细胞基因治疗产品。 

▲ 图2-全球主要国家的基因治疗临床试验方案分布统计

2017年8至11月，基因治疗领域迎来了4个里程碑事件。8月，FDA在全球率先批准诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah上市，用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。10月，FDA的专家小组全票支持批准Spark公司研发的AAV为载体的基因治疗药物AAV-RPE65（Luxturna），用于治疗RPE65基因缺陷引起的视网膜疾病，该药可以阻止患者向完全失明发展，有效地改善了患者的光感和视觉；同月，FDA批准了Kite Pharma公司的CAR-T基因治疗产品Yescarta上市，用于治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤；11月，美国Sangamo Therapeutics公司利用锌指核酸酶（ZFN）技术实现人类历史上首次患者体内基因组的编辑。

3.基因治疗的未来之路

基因治疗的潜在障碍是什么？未来之路又将如何呢？

载体的局限性：

目前应用的各种载体，尽管经过优化改造，仍然存在各种各样问题，比如免疫原性、整合致突变能力、基因容量、靶向性等，远远无法满足基因治疗对于不同特性载体的需求。未来很长一段时期，对已有载体的生物学研究和优化改造，以及开发更加多样化的病毒和非病毒载体等将是基因治疗研发的关键环节之一。随着基因治疗的目标疾病越来越复杂，对基因治疗的安全性和时效性的要求将会更高。治疗基因的可持续性和可调控性表达是未来基因治疗的又一个重大挑战，解决这些问题需要基础生物学、病理病原学和载体技术的发展。最近非常热门的CRISPR 基因编辑技术，能够解决治疗基因的可调控性和持续性表达等问题，在一定程度上能够降低对基因治疗载体本身的要求。但是，新技术的应用还有很多障碍，例如，如何实现高效体内基因输送并防止潜在的脱靶效应等。

疾病的多样性和复杂性：

目前成功上市和在临床试验中比较有希望的基因治疗项目多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，第一个被批准上市的基因治疗是针对代谢酶的单基因突变疾病。目前，在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T 疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症（SMA）的基因治疗属于这一类。其他病因不清或涉及多个基因的疾病，例如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况会复杂得多，基因治疗方案的设计和载体的选择都是巨大的挑战，基因治疗的路程也更漫长。事实上，已经批准上市的针对黑色素瘤的溶瘤病毒其作用还非常有限，仅有 16% 的患者响应；而针对血液肿瘤的 CAR-T 疗法不仅伴随有严重的不良反应，还只对部分患者有效，而且不能够完全治愈所有响应的患者；在实体瘤的治疗中，CAR-T 疗法的路程就更加漫长了，对于绝大多数实体瘤，还处在基本无效阶段。即使是某些病因和病理都比较清楚的单基因遗传病，基因治疗也会有很大的障碍。

患者的个体性： 

在精准医疗时代，个体化是疾病诊疗过程中的一个关键环节。同一种疾病，不同患者，其疾病的程度、动态、组织损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力等可能千差万别。例如，格尔辛格死于腺病毒的免疫反应上，而其他的参与者并没有；在针对胶质瘤的 CAR-T 和 Ad-RTS-hIL-12 的基因治疗临床实验中，分别有 3 名患者死亡，但也有部分患者获得了一定的治疗效果，因此如何预测和利用个体性将是未来基因治疗临床转化过程中的关键点。在基因治疗发展的初期，个体化的问题很难真正得到解决，因为患者的个体性难以通过动物实验来模拟或研究，很大程度上需要依赖于具体的临床实践，或者是未来全新的可以直接模拟人类个体性的体内体外模型的建立。如何做好科普与沟通，教育群众、患者和政策制定与监管者更科学和理性地应对个体化的不确定性所带来的挫折与不测，也将是基因治疗临床转化过程中不容忽视的环节。

基因治疗的社会性：  

如何监管、审批、定价、支付，以及如何改进我们现有的医疗和支付体系，是基因治疗商业化过程中必然遇到的问题。由于伦理和技术的局限性，目前基因治疗还主要在体细胞层面，随着技术的进展和患者的迫切需求，针对精子、卵子和合子的操作只是一个时间问题。2015 年 2 月，英国批准了以第三方线粒体为载体的针对生殖细胞的基因治疗，用以修复由于母亲卵子的线粒体缺陷所导致的疾病，打破了不针对非体细胞进行基因治疗的成规。如何界定类似项目中的技术风险和伦理学问题将会是一个巨大的挑战，比如如何评价基因治疗带来的长期甚至隔代风险，如何界定必须的以医疗为目的的基因治疗和以优生优育为目的的基因增强……这是异常复杂的技术和社会问题，需要全社会一起面对和参与。