超60亿美元！罗氏入局通用型CAR-T疗法

细胞与基因治疗领域 2022-12-21

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近日，Poseida Therapeutics宣布与罗氏（Roche）达成了全球战略合作与许可协议，将共同开发针对血液瘤的通用型CAR-T疗法，涵盖多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤以及其他血液适应症。

根据该协议，Poseida公司将获得1.1亿美元的预付款，并可能在未来几年内获得1.1亿美元的短期里程碑和其他付款。此外，Poseida有资格获得研究、开发、发布、净销售里程碑以及其他付款，总额可能高达60亿美元，以及低至两位数的分层净销售版税。

与此同时，罗氏将从Poseida获得独家授权，对Poseida产品组合中针对血液恶性肿瘤的一些同种异体CAR-T项目进行开发和商业化，包括正在进行1期临床的P-BCMA-ALLO1，一种用于治疗多发性骨髓瘤的同种异体CAR-T疗法，以及用于治疗B细胞恶性肿瘤的同种异体双靶点CAR-T疗法P-CD19CD20-ALLO1，该药物预计将在2023年获得IND许可。

在专业知识和能力互补的情况下，双方还将合作开展一项研究计划，创造、开发并改进下一代通用型CAR-T疗法，并在此基础上共同开发其他异体CAR-T候选产品。对于授权给罗氏的现有项目以及双方未来的合作项目中部分的疗法，Poseida将进行临床1期研究并生产对应的CAR-T细胞，然后将这些项目移交给罗氏，罗氏将全权负责所有合作项目产品的后期临床开发和全球商业化。

罗氏全球药物合作负责人James Sabry博士和Poseida首席执行官Mark Gergen都表达了对这次合作的兴奋和期待，双方将共同推进新一代同种异体细胞疗法，并且探索其在改变癌症治疗方面的潜力，为更多癌症患者提供帮助。

Poseida：股价暴涨85%，专注于新式CAR-T疗法

自体CAR-T疗法作为一种个性化疗法的局限性显而易见，包括需要针对每一位患者进行定制、临床等待时间常、治疗费用高等等。因此，具备明显优势的通用型同种异体CAR-T疗法则是这一治疗手段未来的发展方向，罗氏选择布局这一领域更是证明了该领域的广阔前景。在与罗氏合作的消息发布之后，Poseida的股价暴涨了85%。那么，Poseida的CAR-T疗法的优势是什么？为什么会获得制药巨头的“另眼相看”？

Poseida Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，利用专有基因工程平台技术创造具有治愈能力的细胞和基因疗法，并且由自体逐渐转向同种异体CAR-T疗法。该公司的CAR-T细胞不含有scFv结构，而是由全人源的Centyrin结构域组成，Centyrin是一种小型、简单、高度稳定的蛋白质，能以很高的特异性和亲和力结合目标抗原，在稳定性高的同时具有低免疫原性。

不同于传统的病毒载体系统，该公司专有的piggyBac DNA修饰系统使用非病毒载体将CAR分子基因传递给T细胞，可以产生具有高百分比T记忆干细胞（TSCM细胞）的CAR-T产物。TSCM细胞具有自我更新能力和多能性，可以重建整个T细胞亚群，而高TSCM细胞占比可以使候选药物更有效、毒性更小、更耐用。非病毒载体制造成本低、生产时间短、诱变和肿瘤发生的风险低。同时，PiggyBac的载货量可能是慢病毒载体的20倍，可以有效传递超大片段基因，实现稳定的转基因表达。

▲ piggyBac DNA修饰系统图源：Poseida官网

此外，Poseida Therapeutics使用Cas-CLOVER系统敲除CAR-T细胞中多种T细胞关键抑制信号的受体，可以保证CAR-T细胞的活化状态。Cas-CLOVER结合了第一代CRISPR和TALEN等专性二聚体核酸酶系统的精确特异性，是一个专有的专性二聚体核酸酶系统，由ii型限制性内切酶Clo051的一部分组成。这种酶的基因组切割严格依赖于二聚化，这使它成为一个完全的二聚体系统，并赋予它精确的位点特异性；Cas-CLOVER使用了一种被称为dCas9的Cas9酶，这种酶无法切割DNA，只有在与适当的引导RNA结合时才起到DNA 结合蛋白的作用。

▲Cas-CLOVER基因编辑系统图源：Poseida官网

相比TALEN技术只能用于激活的细胞的使用限制性，CRISPR/Cas9由于可能的脱靶突变存在着的潜在安全风险，Poseida公司研发的这种新型的混合基因编辑系统Cas-CLOVER基因编辑技术可以有效的避免这两种问题，在解决脱靶突变的同时克服了静息T细胞的编辑限制。

综合来看，Poseida的在研产品旨在解决其他CAR-T疗法的局限性，包括反应持续时间、治疗实体肿瘤的能力和安全性问题，其独特的转染、编辑以及递送平台都有其独特的优势，可能带来成本更低、生产时间更短的CAR-T疗法，解决当下的瓶颈。

小结

CAR-T疗法在治疗血液瘤领域大放异彩，毋庸置疑，通用型CAR-T疗法将为患有恶性血液瘤的患者带来价格更低、更即时可用的“现货”疗法。但是在同种异体环境中，CAR-T细胞引起的产生宿主抗移植物反应与移植物抗宿主反应仍然会有引起担忧。罗氏与Poseida这一优势互补的强强联合，对于下一代通用型CAR-T疗法的研发将使血液瘤的治疗领域前景更为广阔。

参考资料：

1.https://www.biospace.com

2.https://poseida.com

来源：医麦客公众号

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