超越新冠疫苗：脂质纳米颗粒的下一步是什么？

细胞与基因治疗领域 2023-05-27

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脂质纳米颗粒因其在COVID-19疫苗中

备受瞩目的应用而成为焦点。

它可能还有其他哪些应用方向，

应用所面临的挑战是什么？

由以下单位联合发布：

癌细胞是扩展mRNA-LNP应用的主要靶标之一。来源：Iliescu Catalin / Alamy

脂质纳米颗粒（LNP）将小分子递送到体内。最著名的LNP货物是mRNA，它是一些针对COVID-19的早期疫苗的关键成分。但这只是一种应用：LNP还可以携带许多不同类型的有效载荷，并且具有疫苗以外的应用。

Barbara Mui自1990年代还是Pieter Cullis小组的博士生以来，一直在研究LNP（及其前身脂质体）。“在那些日子里，LNP封装了抗癌药物，”Mui说，她目前是Acuitas的高级科学家，该公司开发了Pfizer-BioNTech针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗中使用的LNP。她说很快就发现LNP作为多核苷酸的载体效果更好。“第一个效果非常好的是封装small RNAs，”Mui回忆道。

但事实证明，LNP作为mRNA的载体效果好，主要是因为LNP由带正电荷的脂质纳米颗粒组成，这些颗粒封装带负电荷的mRNA。一旦进入体内，LNP通过内吞作用进入细胞的内体并释放到细胞质中。“如果没有专门设计的化学物质，LNP和mRNA将在内体中降解，”卡内基梅隆大学化学工程和生物医学工程系教授Kathryn Whitehead说。

LNP是mRNA的理想递送系统。“新冠疫情加速了LNP的接受，让人们对它们更感兴趣，” Mui说。下一个可能是针对艾滋病毒或疟疾等其他传染病或癌症等非传染性疾病的LNP-mRNA疫苗。而且这种潜力并不止于mRNA，还有更大的空间来调整LNP递送不同类型的货物。但为了实现这些潜在的好处，研究人员首先需要克服挑战并降低毒性，提高它们从内体逃逸的能力，增加它们的热稳定性，并研究如何有效地将LNP靶向全身器官。

超越信使核糖核酸疫苗

“该领域目前最令人兴奋的方向是基因编辑，”EnterX Bio的科学家Yulia Eygeris说，EnterX Bio是一家由Eygeris的博士后导师Gaurav Sahay于2021年创立的公司，旨在将LNP研究商业化。

LNP可以携带像Cas9 mRNA等基因编辑工具或引导RNA进入细胞。这为LNPs提供了用作基因治疗递送系统的能力。目前，临床试验中有一种基于LNP的CRISPR-Cas9候选疗法用于异型合子家族性高胆固醇症患者，其靶向肝脏中的PCSK9基因。其他基因治疗的可能性包括操纵囊性纤维化患者的CFTR基因，或用于治疗罕见的遗传疾病。

LNP的另一个潜在应用是免疫疗法。对淋巴细胞（如T细胞或NK细胞）进行基因修饰已被证明对血癌有用。通常，该过程涉及从接受治疗的人的血液中提取淋巴细胞，编辑培养中的细胞以表达CAR，然后将其重新引入血液中。然而，LNP可以通过将CAR mRNA穿梭到靶淋巴细胞上，在体内表达所需的CAR。Mui参与了体内实验研究，表明这一过程在小鼠T细胞中起作用（(Rurik, J.G. et al. Science 375, 91-96, 2022)。ProMab Biotechnologies研发副总裁Vita Golubovskaya在2022年9月的CAR-TCR峰会上展示了关于通过LNP将CAR-mRNA递送到NK细胞然后可以杀死靶细胞的初步数据，她表示，“mRNA-LNP是一种非常令人兴奋和新颖的技术，可用于递送针对癌症的CAR和双特异性抗体，”。

LNP还可以携带小干涉RNA（siRNA）。例如patisiran是FDA批准的第一种siRNA药物，它使用LNPs递送siRNA来对抗称为转甲状腺素蛋白的基因产物。通过抑制转甲状腺素蛋白的产生来治疗淀粉样变。

仍然有大量关于LNP的研究需要做，以便其在所有不同的角色中充当最佳载体。主要挑战之一是基因治疗和其他常规治疗需要比疫苗更高的剂量或更多的治疗。在这些较高剂量下，LNPs可以引发细胞毒性反应，因此降低LNPs的毒性是议程上的重中之重。

降低毒性，提高功效

有不同的方法可以使LNP治疗的毒性降低。一种方法是通过研究脂质如何影响毒性。

“如果脂质完全可降解，就有解决方案，”特拉维夫大学纳米医学实验室主任Dan Peer说。在递送货物后徘徊在细胞中的脂质比那些降解掉的脂质更有可能激活免疫反应。Peer一直在开发一系列新的脂质，授权给他的公司NeoVac，这些脂质显示出更高的生物降解性和更低的免疫原性，以及其他特征。“我们相信，较少的免疫原性脂质将更适合治疗。

它还将有助于使LNP更有效地递送货物。目前阻碍效率的障碍之一是，当LNP被细胞吸收并且没有完全释放到目标时，它们往往会被困在内体中。“改进的内体逃逸对未来几代LNP来说将是一件大事，因为目前LNP逃逸内体的比率估计低于5%，”怀特黑德说。更多的逃逸将允许使用较低剂量的LNP，从而可减少任何细胞毒性副作用。

到达正确的器官

扩大LNP用途的另一个关键挑战是找到使它们到达身体不同部位的方法。LNPs自然会移动到肝脏，但对于靶向基因治疗等应用，有必要将它们引导到其他器官，如肺，肾或大脑。“这需要绕过每个器官特有的屏障”，Eygeris说。这意味着防止肝脏积聚，但也要将LNP引导到特定位置。例如，它们需要穿过血脑屏障才能在大脑中有效。

究竟如何更好地将LNP引导到其所需的行动地点并不是一个简单的问题。“不同的人正在尝试不同的方式，没有人有明确的答案，”Mui说。一些小组正在研究LNP中的脂质如何影响对不同器官的靶向，而另一些研究小组正在探索将靶向配体添加到LNP表面以帮助它们与特定细胞结合。

Eygeris说，寻找新的LNP结构是一个非常活跃的研究领域。“这就是每个人现在都在做的事情，”她说。“如果你有一些东西能够绕过肝脏进入任何其他器官，如肺或脾脏，那么这就会大大增加你的治疗潜力。

同时，Peer还专注于提高纳米颗粒的热稳定性。递送LNP-mRNA COVID-19疫苗的一个障碍是需要将其储存在非常低的温度下;热稳定的LNPs有可能保存在室温下。Peer的小组仍在测试他们开发的热稳定脂质，他希望他们能够将mRNA疫苗提供给更多国家，特别是南方国家。“热稳定配方对于改变mRNA疫苗和治疗方法的格局至关重要，”Peer说。“相比需要冷藏，它将更容易被利用。

Peer对新冠大流行之后基于LNP的治疗的潜力持乐观态度，尽管他指出还有很多工作要做。“在新冠疫情期间，我们学到了很多东西，”他说，“现在是时候进入到更高的研究层次了。”

原文链接：

https://www.nature.com/articles/d42473-022-00270-3

E.N.D

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