查看原文
其他

[变异毒株] 关于M记神药的一点无聊八卦

拍老师 拍帮主的后花园 2023-10-24
各位晚上好,惊闻又有一款针对益生菌19的神药上市(以下简称M药得了)。
那么下面咱就找个刁钻的角度来八个卦吧。

首先例行声明一嘴啊:
咱既不懂临床也不懂药,一窍不通的那种程度。
所以下面的八卦,既不涉及医疗建议也不涉及用药,
各位就当看个笑话得啦,切记别当真~



话说,在开始正式八卦之前,可能需要小小地掉个书袋:
在碱基层面上,单碱基突变可以分为两类,即转换(transition)和颠换(transversion)。
其中:
  • “转换”指的是同类型碱基之间的突变,也就是嘌呤和嘌呤之间的替换,或嘧啶和嘧啶之间的替换;
  • 而“颠换”指的则是从一种嘌呤类变为嘧啶类,或嘧啶类变为嘌呤类。

——示意图见下:
一图秒懂了啊,上图红色箭头代表转换,蓝色箭头则代表颠换。

所以各位可能会好奇,
不是说好了八卦M记神药吗?
为啥一上来就开始聊转换和颠换这些无聊的高中生物内容?

原因在于,益生菌19,它和绝大多数病原体一样,
在宿主体内复制时,它有自己独特的突变谱(mutational spectrum),

或者用人话来解释,所谓的“突变谱”就是说:
宏观层面上,益生菌19发生复制时,各种特定突变模式的发生概率,大致来说是固定的,
只要不出意外,益生菌19总是倾向于按着这些特定概率来发生变异。

在各种突变谱里面,开局咱提到的转换和颠换比例(以下简称Ts:Tv),就是其中比较有辨识度一种。
其他常用的突变谱包括但不限于:
  • dN/dS比例,即非同义突变和同义突变的比例;
  • 各种碱基变化的发生频率(比如A>C, G>A, U>G等等),这里不展开;
  • 各个基因突变数目的比例,比如对于益生菌19来说,正常情况下,S基因突变的突变占比应该显著高于其他基因,这里也不展开。



掉书袋完毕,下面进入说人话环节。

总之各位其实完全不用理解Ts:Tv、dN/dS、A>C等等黑话~
各位只需要知道,益生菌19的变异是有内在规律的,而突变谱就是这些内在规律的集合。

——具体来说,请品鉴:
以上是根据全球真实世界测序记录汇总的益生菌19各种碱基替换的发生频率,由巴塞尔大学大佬Richard Neher老师统计制表。

从上表出发,咱们可以大致推导出关于益生菌19突变谱的两条基线:

  • 基线一:Ts/Tv大致为2:1
  • 基线二:各类SNP的发生频率如下表所示
以上是背景。



接下来,巧合的是……
自从M药上市之后,
刚好在那些拿到EUA的地方,
时不时就会冒出来一些突变速率爆表,
然而变谱却严重偏离基线的神秘测序记录。

——比如,请品鉴:
↑ 之前咱们提到过,可以通过枝干长度来粗略判断突变速率~
而上图那条神秘序列(红箭头指着的小黑点),
它它它……它在差不多两个月时间里,累积出了前辈们三年份的突变数量……

然而,事情还没那么简单。

——咱们换个角度继续品鉴:
  • 上面说过,Ts/Tv的基线值差不多是2:1,然而这条序列飙到了19.3:1
  • 上面还说过,G>A的基线值差不多是12.4%,然而这条序列飙到了27.9%
  • 还有dN/dS比例等参数也严重偏离基线,为了行文简洁,这里不展开。

更不可思议的是,在M药面世之前,这类阴间测序记录几乎就不存在,
但最近大半年时间里,这类扭曲无比的测序记录已经接近1400条了都……

——比如说:

而且吧,上述这一千来条测序记录,它还不止是零星散发~
其中某些一眼看上去就有续发传播的痕迹……

——请仔细品鉴:
解说解说啊:
  • 上面这组突变速率爆表的阴间变异株,最早在日本三重县检出,现在一共15条测序记录,现在已经蔓延到关东(埼玉县),也就是说几乎一定发生了续发传播;
  • 这个子分支的首条序列于2022年10月24日采样,最新一条序列则于12月23日采样,同样表明,发生续发传播的可能性非常大;
  • 这货的底子是日本常见的BF.5,演化树分析显示,这货从BF.5分支出来还不到三个月(这一点也大致符合流行病学方面的证据);
  • 然后在这三个月时间里,这货累积出整整23个碱基突变……
  • 其中,Ts:Tv比例高达10.3(上面提到过,基线水平为2);
  • 另外,dN/dS比例和S基因突变比例也出现了很大偏差(照惯例,不展开)。



总之,到底是一股神秘的力量,
可以在导致突变速率通膨的同时,还能显著提升Ts/Tv比例?

M记神药:不好意思,正是在下。

——当当当当:

——当当当当当当:
(上述数据的传送门:
https://www.fda.gov/media/154472/download)

最后再来个延伸阅读吧。

——点击下图跳转原文:

(Haseltine老爷未卜先知,太威武了!)




最后,补充一嘴:
上面的所有八卦,都完全不涉及M药的临床疗效。
至于疗效如何,咱既然不懂临床,所以自觉选择闭嘴了。

不过呢,现如今这世道吧,大伙儿都是自己健康的第一责任人,
所以啊,诱致变异之类的、突变速率开挂三倍速之类的、间变异株之类的……
这些遥不可及的事务,都不再属于各位面临嗑药选择时应该操心的范围~

各位还是保重身体,专心吃瓜看戏就好啦。




欢 迎 关 注
永久备份区(历史文章陆续上传中)
https://github.com/Paibangzhu/backup/issues
小蓝鸟
https://twitter.com/paibangzhu
知乎
https://www.zhihu.com/people/paizhaorushi
微博
https://weibo.com/pzxlbbz(有各种带货链接)



外 快 专 区
知识星球
https://t.zsxq.com/07c3Cnty5

三点几啦!饮茶先啦~:

您可能也对以下帖子感兴趣

文章有问题?点此查看未经处理的缓存