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在生命最开始的12个月里，我们把大部分时间都花在了睡眠上，而这一阶段被认为是大脑发育成熟的关键时期。例如，视觉皮层的发育依赖于清醒时的感觉刺激和睡眠时的内源性刺激，它们共同引导神经元分化和发育调节的突触可塑性。研究表明，孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder，ASD）儿童入睡或睡眠维持困难问题的发生概率是正常发育儿童的2-3倍。睡眠不足对于孤独症儿童的认知发育，行为以及家庭功能的影响是显而易见的。然而，以往并没有研究探讨过睡眠不佳对孤独症儿童脑发育的影响。另外，作者们提出由于大量文献发现孤独症个体存在亚皮质（subcortical）区域体积变化，而亚皮质区域也被发现与睡眠问题相关。基于此，本文使用队列研究方法，对存在孤独症高家族风险或低家族风险的婴儿从6月龄到24月龄的睡眠模式改变以及其与大脑亚皮质体积发育的关系进行深入探讨。研究结果发现后期被诊断为孤独症的婴儿中，睡眠问题在他们6-12月龄时更为普遍；并且，仅在后期诊断为孤独症的高风险婴儿中发现他们的入睡问题与海马的体积发育有关。本文发表在The American Journal of Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。思影曾做过脑发育相关文章解读，感兴趣可结合阅读（直接点击即可阅览，红色为我个人比较推荐的研究）：
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儿童早期大脑结构和功能发育的影像学研究
Neuron：人类大脑的早期发育
深度学习在婴儿大脑的磁共振图像分析中的作用（上）
Nature neuroscience：青少年脑发育的个体差异性
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Lancet子刊：母亲孕期甲状腺功能与儿童的大脑形态学特征
Nature neuroscience：大脑发育中功能连接的个体化
童年虐待对大脑结构、功能和连通性的影响
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PNAS：社会经济地位调节了成人与年龄相关的大脑功能
PNAS:童年创伤经历与重度抑郁症患者异常脑功能连接有关
JAMA Psychiatry：不良环境对青年人的心理状态、行为
BRAIN:早产儿胎龄与其成年智商之间的关系受异常的皮层褶皱调节
NEUROLOGY:儿童MS患者灰质体积动态变化的研究
早期糖尿病酮症酸中毒对脑发育的影响
眼动追踪与近红外结合:婴儿利他行为的神经发育基础
AJP:大脑发育和ADHD的多模态结构神经影像标记
DTI研究：母亲产前抑郁焦虑与婴儿大脑白质微结构的关系
早产儿皮层折叠扩张动态模式
婴儿fNIRS数据的动态因果模型
SCIENCE:人脑的尺寸变异与形态多样性
学龄前儿童听故事时的分享阅读质量和脑激活
AJP:青少年饮酒后大脑发育轨迹发生改变
Nature:婴儿早期大脑发育与高危自闭症
腹内侧前额叶与脑岛皮层变化对儿童到青少年元记忆发育的影响
已有研究发现相对于正常儿童，孤独症儿童早在30月龄时就出现了睡眠时间缩短的情况，并且这个问题可以持续到成年。最近一项对超过1000例儿童的睡眠研究中发现，12月龄儿童夜间醒来的次数与其24月龄时的孤独症筛查分数相关。越来越多证据表明，后期被诊断为孤独症的儿童在婴儿期已经出现了症状表现前的大脑和行为差异；在1岁以内，孤独症个体被发现他们异常的感觉运动发育和较快的大脑生长速度的出现先于孤独症症状。考虑到婴儿期的大部分时间都是在睡眠中，所以孤独症个体的一些先于临床症状出现的早期发育异常可能与异常睡眠有关。早在过去，亚皮质区域的体积变化已被发现与孤独症和入睡问题有关。例如，成年人的失眠严重程度发现与海马和壳核体积减小有关；在校正了年龄，性别和全脑体积后，正常发育儿童在工作日的睡眠时间和双侧海马体积呈正相关。但是由于在儿童早期的研究有限，并且研究发现不尽相同，因此，儿童早期的睡眠障碍是否与亚皮质的形态变化有关仍然尚无定论。由于现有研究的不足，最后本文作者选择研究6个亚皮质脑区（杏仁核、海马、尾状核、壳核，苍白球和丘脑）的结构发育与孤独症高风险和低风险婴儿的睡眠问题的关联。本研究一共有432例婴儿数据满足纳入标准和数据质量标准。作者分别在6月、12月和24月龄对参与研究的被试进行了磁共振（MRI）扫描、收集了父母报告的量表和标准化的认知和适应功能量表（Mullen早期学习量表）；在被试第3次到访中对他们进行孤独症的诊断评估（使用DSM-IV-TR诊断标准：孤独症、广泛性发育障碍或其他未注明的发育障碍），其中接近一半的被试在36月龄时到访进行了第二次诊断，被试在两次诊断中有一次被诊断为孤独症则被纳入孤独症组。通过诊断，所有被试被分为3组：71例高风险且诊断为孤独症的婴儿，234例高风险但未诊断为孤独症的婴儿和127例低风险未被诊断为孤独症的婴儿。低风险婴儿：有一个年长的正常发育同胞，并且没有1级或2级亲属被诊断为孤独症、智力障碍或其他神经或精神疾病。情绪和情感是有机体适应生存和发展的一种重要方式。如动物遇到危险时产生怕的呼救，就是动物求生的一种手段。情绪是人类早期赖以生存的手段。婴儿出生时，还不具备独立的维持生存的能力，这时主要依赖情绪来传递信息，与成人进行交流，得到成人的抚养。成人也是通过婴儿的情绪反应，及时为婴儿提供各种生活条件。如婴幼儿不会用自己的语言表达需求。当饿的时候，会用哭来表达）本研究虽然未包括对睡眠的标准化评估，但在对被试6月及12月龄时的婴儿行为问卷（Infant Behavior Questionnaire-Revised，IBQ-R）的评估中包括5条和睡眠相关的条目（IBQ-R条目21-25）。本研究通过计算这5个题目得分的平均值来代表被试入睡困难（Infant Sleep Onset Problems，ISOP）分数，得分越高说明被试入睡越困难和存在较长的入眠时间。
被试在2个时间点的ISOP分数显著相关，其中高风险孤独症组的分数随着时间的推移表现出较强的稳定性（r=0.54，p<0.0001），其次是低风险组（r=0.41，p<0.0001），高风险非孤独症组（r=0.33，p<0.0001）。作者将每个被试2个时间点的ISOP分数平均，得到1个ISOP分数，将其用于探讨婴儿期入睡困难和亚皮质发育关联的分析中。在所有被试中，有67例被试在6个月和12个月时测量了父母报告简易婴儿睡眠问卷（Brief Infant Sleep Questionnaire，BISQ），其中高风险孤独症组10人，高风险非孤独症组41人，低风险组16人。作者通过基于BISQ问卷计算的ISOP分数来验证上述计算所得的ISOP分数是否可靠。BSIQ量表中平均入睡时间被用来和上述ISOP分数进行比较。在相同发育时期，基于IBQ计算得到的ISOP和BISQ量表入睡困难测量分数显著相关（Pearson’s r=0.44，p=0.0002，图1）；相反地，IBQ-ISOP与BISQ测量的其他睡眠相关问题无显著相关（Pearson’s r=0.04，p=0.72）。作者发现，IBQ-ISOP分数分别在6个月（Cronbach信度系数：0.76，95%置信区间 [0.76，0.78] ）和12个月（Cronbach信度系数：0.76，95%置信区间 [0.76，0.78] ）时内部一致，所以选用IBQ量表生成的ISOP分数进行接下来的分析。
T1和T2影像学数据分别在被试6月、12月和24月龄时的自然睡眠条件下采集。对通过肉眼检查后的T1、T2加权图像进行了畸变校正、互配准、立体定向空间转化和脑脊液/脑组织分割。亚皮质区域分割采用了基于图的多图谱方法（对这个方法感兴趣的老师和同学可以阅读关于该方法的文章：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fninf.2014.00007/full#h3）。图像模板由每个时间点的16例被试为基础生成。实验员对不同时间点的16例被试图像进行手动分割，随后将其作为训练图像加入多模板分割模型，最后得到的结果应用在3个时间点的数据集中。分割完成后，1名实验员对数据进行肉眼检查，组间分割成功率无显著差异。方差分析检验ISOP分数的组间差异， ISOP分数和被试认知、适应功能的相关性由Pearson相关进行检验。线性混合效应模型（Linear mixed-effects model）用于探索双侧6个亚皮质脑区体积的发育轨迹与ISOP分数之间的关系。为了减少比较次数，作者将相应脑区双侧半球的体积相加（以往研究表明该样本亚皮质脑区无偏侧化效应）。ISOP分数、年龄，年龄的平方、性别和这几个变量间的交互相应作为固定效应被纳入模型。全脑体积和扫描中心作为协变量被纳入模型。所有检验均为双侧检验，检验标准为0.05，使用FDR进行多重比较校正。最后，作者检验了睡眠-大脑的关联是否在双侧半球中都存在、在控制了认知能力变量后该关联是否仍旧存在、该关联是否特异于IBQ的睡眠条目以及该关联在只涉及6月龄或12月龄时是否仍旧存在。如果您对DWI及其他磁共振脑影像数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：第四十一届磁共振脑影像基础班（重庆，5.9-14）
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ISOP分数存在显著的组间差异（F=6.41， df=2, 429， p=0.002，图2）。事后两两比较发现，高风险孤独症组的入睡问题相比高风险非孤独症组（差异，0.36；95% 置信区间 [0.06，0.66], p=0.02）和低风险组（差异，-0.50；95% 置信区间 [-0.83，-0.17], p=0.001）要更严重；高风险非孤独症组和低风险组无显著差异（差异，-0.14；95% 置信区间 [-0.39，0.20], p=0.36）。分别在6月和12月两个时间点中，组间也存在显著差异。ISOP分数和认知、适应功能的相关结果表明，在每个时间点（6月、12月），ISOP分数和Mullen早期学习量表中的表达性语言分数显著相关（6个月，r=20.14，p=0.01；12 个月，r=20.11，p=0.03）。
图2.不同组间6月、12月龄时平均ISOP分数差异。3组间ISOP分数存在显著差异，患有自闭症谱系障碍(ASD)的婴儿与没有ASD的婴儿(有或没有家族风险)相比，在6 - 12个月时父母报告的睡眠问题更多。竖线表示每组的标准差。n =不显著。本研究对每个亚皮质结构都分别做了线性混合效应分析，其中只有海马体积的发育轨迹与ISOP分数相关（b=101.0，t=3.2，p=0.008，图3）。在不同组别中，只有高风险孤独症组海马体积发育与入睡困难存在显著相关（b=104.7；t=2.8，p=0.006）；在其他两组中，海马体积和睡眠间不存在关联。
在所有分析中，ISOP分数被当作连续变量。图中显示的是具有低ISOP分数（小于平均值1个标准差）、中等ISOP分数和高ISOP分数（大于平均值一个标准差）的被试的海马体积。高ISOP分数表现出较严重的入睡困难。分别检验左右半球中的相关发现，ISOP分数与左右半球海马体积的发育轨迹均显著相关。具体而言，对于两侧半球的海马体积，ISOP分数存在显著主效应（左侧：b = 47.9，t = 3.0，p = 0.002；右侧：b = 53.1，t = 3.1，p = 0.002）以及组别x ISOP分数存在显著交互效应（左侧：高风险孤独症组与高风险非孤独症组相比：b = 249.9，t = 2.7，p = 0.007；高风险孤独症组与低风险组相比：b = 254.5，t = 2.5，p = 0.012；右侧：高风险孤独症组与高危非孤独症组相比：b = 259.0，t = 2.9，p = 0.003；高风险孤独症组与低危组相比：b = 254.3，t = 2.3 ，p ＝ 0.02）。本文在一个具有高和低ASD家族风险的婴儿大样本中发现，睡眠问题在6-12个月时，在继续发展为ASD的婴儿中更为普遍。仅在高危ASD组中，婴儿期睡眠发作困难与24个月时社交技能较弱相关，且仅与6个月至24个月时海马体积轨迹相关。与睡眠较好的高危ASD组婴儿相比，在6-12个月时出现睡眠困难的高危ASD组中的婴儿表现出海马体积增加的明显趋势。与婴儿期睡眠发作问题的关联是海马体特有的；对于所检查的其他皮质下结构(杏仁核、尾状核、苍白球、壳核和丘脑)，未发现明显的睡眠-脑关联。额外分析发现，在高危ASD组中观察到的睡眠问题与海马轨迹之间的关联存在于每个半球，并在第24个月控制认知能力后持续存在。此外，这种关联是睡眠发作问题所特有的。在控制了认知能力变量后，海马体积和ISOP分数之间的关联依旧存在；IBQ量表特异性分析结果提示，海马体积和ISOP分数之间的相关可能只特定于文中所用的IBQ量表中的5个条目，不能泛化到与婴儿行为或气质的关联。另外，当作者对单个时间点的大脑与睡眠的关联进行分析后，也可以得到海马体积与ISOP分数的关联依旧存在。在一些罕见的遗传综合征中，ASD的高患病率和共病性睡眠困难提示ASD和睡眠问题可能有共同的病因。昼夜节律时间、睡眠-觉醒调节、感觉加工和情感功能的损伤可能是睡眠困难和ASD核心症状的基础。药理学(如褪黑素)和行为睡眠干预对一些ASD儿童的疗效表明，应同时考虑神经生物学和心理社会因素。本文的发现为这些推论提供了初步证据，表明出生第一年的睡眠困难可能先于ASD诊断，并且与继续发展为ASD的高危婴儿的神经发育轨迹改变有关。我们期望未来的工作能够揭示更多对ASD的神经发育的理解，以及有利于为高危婴儿的睡眠困难制定早期的、有针对性的干预措施。如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。觉得对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持，感谢！
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