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基因检测与肝细胞癌的关系，有多紧密？

李文磊 基因宝Genebox 2023-10-19


大家周四好，欢迎来到基因宝的「专家说」。


我们知道，肝癌是一种世界范围内常见的恶性疾病，从金庸、臧天朔等到吴孟达、赵英俊等。肝癌可称生命不能承受之重。

对多数人来说，并不了解：基因检测与肝癌有着紧密的联系。本次文章，由基因宝专家团中的李文磊医生来为大家撰写。希望大家能够对肝细胞癌有一个更为深入的了解。

快来看李文磊医生都说了些什么吧！





1


流行病学


原发性肝癌（以下简称肝癌）是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。在2018年世界范围恶性肿瘤的发病率中排名第六位，肿瘤致死原因排名第四位。

肝癌仍然是一种对全球卫生健康具有重大挑战的疾病，其发病率在世界范围内不断增长。据估计，到2025年，每年将有超过100万的新发病例。

尽管在欧美国家的不同地区肝癌的发病率和死亡率在逐年上升，但纵观全球肝癌最高的发病率和死亡率仍然分布在东亚和非洲。

在中国，肝癌发病率在2015年恶性肿瘤中排名第四位，肿瘤致死原因排名第三位。



2


病因学


肝细胞癌（以下简称HCC）是最常见的肝癌类型，占90%以上。同时，超过90%的HCC具有慢性肝脏疾病背景。任何病因导致的肝硬化都是HCC发生的最大危险因素。

HCC是导致肝硬化患者死亡的首要原因，年发病率在1-6%。HCC发生的主要危险因素包括：长期饮酒（慢性酒精刺激导致肝损伤）、糖尿病或肥胖相关的非酒精性脂肪性肝炎、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染。

其他较少的HCC流行病学危险因素包括：原发性硬化性胆管炎、血色病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症等引起的肝硬化。

约50%的HCC病例与乙型肝炎病毒感染相关。乙肝感染是HCC发生最主要的危险因素。

随着抗病毒药物的出现，治疗后持续病毒应答使得由丙型肝炎病毒感染导致的HCC发生风险大幅下降。尽管如此，即使丙肝病毒被彻底清除，丙肝肝硬化患者仍然被视为HCC发生的高危人群。




3


分子机制


HCC的发生是一个复杂的多阶段过程，70-80%病例发生在肝硬化背景下。

肝硬化患者HCC的发生演变经过一系列的临床病理过程，从癌前病变的硬化结节（也被称为发育不良结节）开始到最终转化为HCC。总的来说，1/3的肝硬化患者在生存期内会发展至HCC，但不同肝硬化病因导致年发病率也存在差异。肝硬化形成到HCC发生的中位时间约10年。

在非肝硬化病例中，HCC主要在乙肝感染或非酒精性脂肪性肝炎背景下发生，更少见于肝腺瘤恶变。后者则属于一种单克隆的良性病变。腺瘤恶变病例不足10%，其发生与TERT、CTNNB1基因突变相关。大多数HCC起源于成熟的肝细胞。

然而，约20%的HCC起源于祖细胞或未分化成熟肝细胞。它们可以表达祖细胞标志物，如上皮细胞黏附分子（EPCAM）、细胞角蛋白19（CK19）。

随着时间推移，肿瘤起源组织中体细胞基因组以及外遗传改变累积作用导致HCC的发生。HCC中，在蛋白质编码区平均可检测到40-60个体细胞基因组改变。

这些变化大部分发生在与肿瘤形成没有直接关联的“看客”基因，但一些变化被看成肝癌形成机制中的驱动因素，它们参与了激活关键信号通路的过程。

通过整合全外显子组测序研究以及单核苷酸多态性阵列分析数据，可以发现重复的突变基因以及拷贝数改变，从而能够破译一些关键通路。这其中包括：端粒维持、细胞周期调控、WNT-β-catenin信号转导、染色体修饰、酪氨酸激酶受体（RTK）-RAS-PI3K级联反应和氧化应激。

不幸的是，大多数在HCC中检测到的克隆、突变以及驱动因素（CERT、CTNNB1、TP53、AXIN1、ARID1A、ARID1B）目前在临床中尚无对策。全外显子测序研究报告显示，已知的HCC改变中，仅25%可成为现有药物潜在的治疗靶点。

此外，DNA甲基化分析也发现IGF2基因过表达以及CDKN2A基因沉默是HCC发生的表观遗传机制。


通过对数以千计的外科手术切除肿瘤标本的整合分子分析，包括：基因组、转录组和/或表观基因组，为HCC亚型分子分类奠定了基础。

这些不同的分子类型反映了不同的HCC生物学特性，并对患者预后及治疗方式的选择产生潜在影响。具体来说，提出了两种主要的HCC分子亚型（各占50%）：增殖类和非增殖类。

正如名称中所暗示的，增殖类HCC的特征是激活参与细胞增殖和存活的信号通路，例如：PI3K-AKT-mTOR，RAS-MAPK以及MET级联。

染色体不稳定似乎是这类肿瘤发生的驱动因素，伴随特殊富集TP53失活以及FGF19和/或CCND1放大。总的来说，增殖类HCC与乙肝相关，临床预后不良。

非增殖类HCC与增殖类相比异质性更强，可能由至少3种HCC亚类组成。一个亚类的发生机制已被明确阐明，通常由于CTNNB1基因突变（编码β-catenin）从而激活经典的WNT信号通路，同时还与TERT启动子突变率增加相关。从临床角度来看，非增殖类HCC与酒精性、丙肝病因相关，临床预后相对较好。




4


治疗


随着对不同病因导致HCC发生机制的深入研究以及基因检测技术的广泛应用，个体治疗、精准施策成为HCC治疗发展主流趋势。

一方面，抗病毒药物的应用和以外科手术切除为主的综合性治疗策略使早期肝癌及部分中期HCC患者临床获益显著，5年无瘤生存率不断提高。

同时，手术标本病理检查以及肿瘤基因测序技术可进一步明确HCC发生分子机制及是否存在复发高危因素，为术后辅助治疗手段、靶向药物选择及预防复发转移提供帮助；

另一方面，部分中晚期HCC患者确诊时虽已失去最佳手术治疗机会，但基因检测技术可辅助明确HCC发生基因组学、转录组学、蛋白组学基础，从而为临床转化治疗靶向、免疫药物选择、预后判断提供更多参考，使晚期肝癌转化成功降期获得手术机会成为可能。




5


展望


我国是肝病大国，中国肝癌病人的总体生存较差，重要原因是首诊时中晚期肝癌病人的比例很高。

随着系统治疗（靶向药物、免疫治疗）的进步，中晚期肝癌的疗效已显著改善，部分病人可能通过手术切除而获根治。

未来，希望更多肝癌患者可以获益于基因检测等精准医疗技术进步，通过手术切除、消融治疗、肝移植、局部治疗与系统治疗相结合等方法，生活质量改善的同时获得长期生存。

          
福利时刻


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