今日重磅丨《柳叶刀》今晨刊登中国专家重要研究结果：COVID-19住院患者发病后半年76%仍存在至少一个症状……

北京时间2021年1月9日，国际权威医学期刊柳叶刀杂志《Lancet》在线发表了一项由中日友好医院呼吸中心曹彬教授课题组联合武汉市金银潭医院张定宇课题组和中国医学科学院王健伟课题组共同完成的随访研究，该研究首次系统、全面评估了COVID-19出院患者发病后6个月（中位随访时间）的远期预后，评估内容涵盖症状、运动能力、生活质量、肺脏以及肺外脏器功能，明确了住院期间不同疾病严重程度的COVID-19患者远期预后以及相关危险因素。

研究主要发现

> 超过70%的患者仍存在至少一个症状，最常见的是：疲劳或肌肉无力（63%）和睡眠障碍（26%）

> 超过20%的患者存在焦虑或抑郁，在急性期（定义为发病到出院，下同）病情更重的患者和女性患者中更常见

> 23%的患者运动能力未达到正常预计值的下限，急性期病情更重的患者异常比例更高

> 急性期实变影近乎完全吸收，约50%的患者仍遗留至少一个胸部影像学征象，主要表现为磨玻璃影和不规则线条影；遗留肺部异常影像学体积（肺脏实变、磨玻璃影）与急性期病情严重程度相关

> 急性期住院接受经鼻高流量氧疗、无创或有创机械通气的患者存在肺弥散功能障碍的风险显著高于住院期间不接受氧疗的患者

> 中和抗体的滴度和阳性率较急性期明显下降；但S蛋白-,N蛋白-, RBD蛋白-IgG的阳性率仍高于90%

> 急性期无肾损伤且eGFR≥90 mL/(min*1.73㎡) 患者中，约13%在随访时出现eGFR<90 mL/(min*1.73㎡)

> 急性期病情越重的患者存在躯体和心理问题的风险越高，更应该在出院后得到积极的医疗照护

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32656-8/fulltext

一、研究背景

COVID-19大流行以来，在全球范围内带来了严重的疾病负担，截至2021年1月8日，COVID-19全球累计确诊人数已经超过8643万，死亡人数累计超过188万。COVID-19患者住院期间，不仅出现肺炎，急性呼吸窘迫综合征等肺脏损伤，此外还能出现肺外多系统多器官的损伤，如肝脏损伤，心肌损伤，肾脏损伤，神经系统以及凝血系统功能障碍引起血管栓塞。对于COVID-19患者出院后的远期生存状态和生活质量，急性期器官功能损伤是否能够恢复以及有无迟发的器官损伤尚不清楚。本研究主要目的为明确COVID-19出院患者的远期结局，以及急性期不同疾病严重程度对于预后的影响。

二、研究设计

本研究为一项双向队列研究，于2020年6月16日-9月3日对在金银潭医院住院确诊的COVID-19患者进行随访，随访中位时间在发病后6个月。

研究入选标准：

研究排除标准：

满足入选标准的研究对象到院参加面对面访视，完成症状、mMRC呼吸困难评分、欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）、视觉模拟标尺评分（EQ-VAS）、缺血性卒中及心血管事件登记表等一系列调查，同时进行血常规、肾功能、糖化血红蛋白等实验室检查。

为更加全面评估患者住院期间不同疾病严重程度对于远期结局的影响，根据患者住院时7等级量表评分最高分对其进行分层抽样（3分，住院不接受氧疗；4分，住院接受普通氧疗；5分，住院接受无创机械通气或经鼻高流量氧疗；6分，住院接受有创机械通气或者体外膜氧合），接受包括胸部HRCT平扫、肺功能、腹部及双下肢静脉超声在内的特殊检查。急性期5分和6分患者全部纳入，3分、4分患者的抽样比例为1：2，共有516例患者被抽样进行特殊检查。此外，对参加洛匹那韦-利托那韦临床研究（LOTUS China）的患者[1]，检测其恢复期的SARS-CoV-2抗体，以明确急性期至随访期抗体的动态变化。

三、研究结果

1

入选流程图（图1）

随访研究于2020年6月16日至2020年9月3日在武汉市金银潭医院完成，1733例患者成功到院完成随访。33例患者出院后死亡，在该COVID-19人群中全因死亡率为1.3%(33/2469)。随机抽样选择的516例患者中有390例到院完成胸部CT和肺功能等辅助检查，94例患者完成SARS-CoV-2抗体检测。

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临床特征（表1）

1733例到院参加随访检查的患者中，7等级量表得分4分患者1172例（68%），3分患者439例（25%），5分和6分患者122例（7%）。随访中位时间为发病后186天，出院后153天。中位年龄57岁，男性患者占比为52%，中位住院时间为14天，入住ICU率为4%。

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症状、运动能力和

健康相关的生活质量 （表2）

76%的患者仍存在至少一个症状，最常见的症状表现为疲劳或肌肉无力，和睡眠障碍。生活质量的评估采用EQ-5D-5L问卷，7等级量表评分5-6分组较3分组存在行走困难、疼痛不适以及焦虑或抑郁症状的风险更高，其中23%的患者报告有焦虑或抑郁。23%的患者6分钟步行距离未达到正常预计值的下限，5-6分组较3分组出现6分钟步行距离低于正常预计值下限的风险更高。 

4

肺功能和胸部CT影像（表3）

肺弥散功能异常的比例在3分组，4分组以及5-6分组分别为22%，29%，56%，5-6分组出现肺脏弥散异常的风险明显高于3分组。约一半患者在随访时仍遗留至少一个胸部影像征象，以磨玻璃影和不规则线条影为主。3分组，4分组和5-6分组中的CT评分分别为3.0分，4.0分和5.0分，5-6分组较3分组在随访时遗留肺部实变体积和磨玻璃影体积更大。

5

多因素分析结果 （图2）

调整年龄、性别、吸烟状态、教育程度、合并症（高血压、糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏疾病）、激素、抗病毒药物（洛匹那韦-利托那韦、阿比朵尔、氯喹、羟氯喹）、免疫球蛋白后，5-6分组存在肺脏弥散功能异常，焦虑抑郁，疲劳或肌肉无力的风险较3分组均高。与3分组相比，4分组出现弥散功能异常和焦虑抑郁的风险无统计学差异，但出现疲劳或肌肉无力的风险更低。与3分组相比，CT评分的变化比例[（急性期CT评分-随访期CT评分）/急性期CT评分*100]在4分组和5-6分组均有差异。女性患者出现肺脏弥散功能异常、焦虑抑郁、疲劳或肌肉无力的风险较男性更高。随着年龄增加，出现肺弥散功能下降、疲劳或肌肉无力的风险更高，CT评分的变化比例更低，意味着肺部残留异常影像恢复越慢。

6

SARS-CoV-2抗体动态变化 （图3）

94例受试者在随访时完成了抗体检测，与急性期抗体结果对比发现：中和抗体的阳性率在急性期为96.2%，随访时下降为58.5%；中和抗体的滴度在急性期为19.0，随访时下降为10.0。N-,RBD-,S-IgM; N-,RBD-,S-IgA , RBD-IgG抗体阳性率在随访时较急性期下降均有统计学差异，N-, RBD-, S-IgG的抗体阳性率在随访时仍高于90%。N-,RBD-,S-IgM; N-,RBD-,S-IgA；N-,RBD-,S-IgG抗体滴度在随访时较急性期下降均有统计学差异。

7

肺外器官表现

488例患者在急性期出现淋巴细胞降低（<0.8*10^9/L），在完成随访的患者中，97.1%的患者淋巴细胞计数恢复至0.8*10^9/L及以上；58例患者在随访时新诊断为糖尿病；390例患者进行下肢静脉超声检查未发现深静脉血栓，腹部超声检查结果无异常。

6%（101/1706）的患者在急性期发生了急性肾损伤。在急性期和随访期均有肾功能结果的患者中，35%（479/1378）的患者在随访期表现为eGFR <90 ml/(min*1.73 ㎡)。在1016例急性期无急性肾损伤且eGFR ≥90 ml/(min *1.73 ㎡) 患者中，822例患者在随访时有肾功能的结果，其中13%（107/822）的患者出现eGFR <90 ml/(min*1.73 ㎡)（见下图）。

四、局限性

1、COVID-19患者发病前的肺功能和6分钟步行距离结果无法获得，因此无法评估其是否恢复至患病前状态，该研究发现的肺功能和运动能力异常不能直接归因于COVID-19；

2、由于轻症的患者武汉疫情期间在方舱医院进行集中管理和治疗，本研究未能纳入轻症的患者，因此本研究结果不能外推至轻症患者，仍需要进一步研究比较COVID-19住院患者与门诊患者之间远期预后的差异；

3、本研究中仅纳入曾经参加LOTUS China临床试验的研究对象评估抗体动态变化，因此急性期和随访期同时具有抗体结果的人数有限，对于抗体的动态变化趋势和规律仍需要更大样本、更长时间的随访和监测。

五、研究结论

COVID-19出院患者在发病后6个月，大部分患者存在持续的症状，疲劳、肌肉无力和睡眠障碍是最常见的症状。急性期病情更重的患者出现心理障碍、肺弥散功能异常、疲劳或肌肉无力的风险更高。急性期危重症患者应该是重点关注人群，在出院后应该得到更多的医疗照护。未来仍需要更长时间、更大样本量的随访研究继续评估出院患者的生活状态和器官功能情况。

[1] Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382(19): 1787-99.

作者介绍

曹彬

主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。中日友好医院副院长，呼吸中心常务副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员，中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长 等，享受国务院政府特殊津贴。国家发明专利1项。

黄朝林

武汉市金银潭医院/武汉市传染病医院胸外科主任医师，副院长，医学硕士 ，硕士研究生导师。从事外科专业工作近20年，长期研究结核病药物治疗及外科手术治疗，擅长胸部疾病（肺癌、肺结核、肺曲菌病、支气管扩张症、纵膈肿瘤等疾病）的外科治疗，对胸腔镜手术（胸部微创手术）治疗肺部疾病尤为擅长，在各类专业杂志上发表论文十余篇，其中SCI论文一篇，参与《实用肺结核诊疗学》的编写，参与市级科研课题2项，参与省级科研2项。《MexAB-OprM外排泵干预对小鼠铜绿假单胞菌肺部感染的体内外研究》获武汉市科技进步三等奖。

黄立学

首都医科大学内科学系（呼吸系病）博士研究生在读，师从中日友好医院曹彬教授，以肺部感染，呼吸危重症为主要研究方向。

王业明

博士。中日友好医院呼吸与危重症医学科医师。主要研究方向为流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多种SCI杂志发表多篇论文。作为课题骨干参与科技部重点研发、传染病重大专项以及H7N9应急专项等多项课题。

李霞

医学硕士 副主任医师 武汉市金银潭医院感染三科 副主任，从事感染性疾病临床工作14年，主持市级课题1项，参与省级课题及药物临床试验多项，目前负责新冠肺炎患者出院后复诊随访工作。

任丽丽

博士。现任中国医学科学院病原生物学研究所 副所长， 克里斯托弗·梅里埃实验室副主任、研究员、博士研究生导师。主要从事呼吸道感染病原学研究。入选教育部2012年新世纪优秀人才培养计划。现任国家卫生健康委病原微生物实验室生物安全评审专家委员会委员，中华预防医学会生物资源管理与利用分会委员和中华预防医学会感染性疾病防控分会委员等，中华实验和临床病毒学杂志编委。先后主持承担国家自然科学基金（青年基金）项目，“十一五”、“十二五”和“十三五”国家重大传染病防治科技重大专项课题。作为第一和共同第一作者和共同通讯作者在Lancet、Cell Host & Microbe、Emerg Infect Dis、Am J Resp Crit Care Med和Clin Infect Dis等SCI收录杂志上发表论文多篇。参与获得2015年高等学校科学技术进步二等奖（第二完成人）和2016年年高等学校科学技术进步一等奖（第二完成人）。获得2017年度北京协和医学院优秀教师称号、2018年度中国医学科学院-梅里埃研究院青年科学家奖和2019年度中国女医师协会五洲女子科技奖基础医学科研创新奖。

谷晓颖

北京协和医学院流行病与卫生统计学博士，中日友好医院临床医学研究所项目与数据管理平台。目前主要研究方向为呼吸系统疾病病因及防治，擅长运用流行病学方法进行医学研究设计及使用统计学方法进行临床数据分析。

康亮

武汉市金银潭医院重症监护室主治医师，ECMO小组成员，擅长危重病人的呼吸支持治疗，对ECMO技术积累了较丰富的经验。新冠肺炎疫情期间在医务处负责医疗救治的协调工作，2月中旬到ICU病区开展工作，直至病区重症患者清零。

郭丽

博士，研究员，博士生导师。主要从事重要呼吸道病毒病原学和免疫学等研究。新冠疫情后，作为技术骨干在生物安全III级实验室进行样本前处理和病毒分离工作；作为研究骨干，参与建立新型冠状病毒的病原鉴定方法，发现和确认新型冠状病毒为导致新冠肺炎疫情的病原；建立血清学分析方法，参与提出IgM联合PCR检测提高PCR病原学诊断率；参与组织转化核酸、抗体等病毒检测技术，形成产品；参与揭示新冠病毒感染临床特征，为新冠肺炎疫情防控提供重要支撑。2020年2月15日赴武汉参加新冠抗疫，在金银潭医院工作近2个月。主持承担和参与“863计划”、“重大传染病防治科技重大专项”和“国家自然科学基金”等多项国家级科研项目。作为第一作者和通讯作者在《Nat Commun》、《Clin Infect Dis》、《Emerg Infect Dis》等SCI收录杂志上发表学术论文20余篇。

刘敏

影像医学与核医学博士，副主任医师/副教授, 硕士研究生导师、 中日友好医院放射科副主任。中华医学会放射学分会心胸专业委员；中国医师协会呼吸医师分会呼吸放射委员会秘书，放射学分会心胸专业委员会委员；北京医学会心血管病学分会心血管影像学组委员；中国医疗保健国际交流促进会心血管磁共振分会委员；中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会委员。从事胸部疾病影像诊断工作；主持国家自然科学基金面上项目及青年基金项目、北京市自然科学基金面上项目、北京市科学技术委员会培养项目、北京教育委员会项目、北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划、中 国 医 学 科 学 院中央级青年医学人才奖励项目。发表SCI及国家核心期刊论文37篇，其中SCI 18篇，副主编《肺血管病多排螺旋CT成像及诊断》，参编专著、译著3部。发明专利4项，实用新型专利2项。

本文完

排版：Jerry

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