年轻女性广泛肺部炎症，感染？过敏？BALF微生物检查均阴性、IgE及嗜酸性粒细胞数均不高，查房时哪个生活细节成为突破口？
The following article is from SIFIC感染视界 Author 缪青、金文婷等
一、病史简介
女，36岁，企业技术人员，2022-08-01入中山医院。
主诉：
咳嗽2周，发热伴气急1天。
现病史：
2022-07-15 无诱因出现干咳，夜间为著，未诊治，自服止咳橘红口服液，无明显好转。2022-07-31 出现发热，Tmax 39.3℃，伴畏寒寒战、胸闷气急，久咳及夜间平卧时明显，就诊我院发热门诊，测指尖氧饱和度96%，查血常规：WBC 11.2×10^9/L，N 87.4%，L 8.3%，CRP 10.6mg/L，PCT 0.05ng/mL，D-D：0.44mg/l，BNP 690.8pg/ml，胸部CT：两肺弥漫性病变，伴间质改变，予美罗培南+左氧氟沙星抗感染。2022-08-01 为明确两肺病灶原因，收住感染病科。既往史：
否认高血压、糖尿病等慢性病史。个人史：
青霉素过敏，芒果过敏。二、入院检查（2022-08-01）
体格检查：
T：36.7℃ P：80次/分 R：19次/分 BP：120/80mmHg查体：皮肤巩膜无黄染；两肺未及干湿啰音，心脏听诊未及杂音，腹软无压痛。实验室检查：
血气分析(不吸氧)：PH值: 7.45；PaO2 79.9mmHg；PaCO2 37.51mmHg；血常规：WBC 8.05X10^9/L ；N% 82.4%；L% 9.6%；E% 1.2%；炎症标志物：hs-CRP 13.7mg/L，SAA: 144.0mg/L，ESR 17mm/H，PCT 0.07ng/ml；尿常规、粪常规：无殊；细胞免疫：Th淋巴细胞 CD4: 38.2%；Ts淋巴细胞 CD8: 52.7%；CD4/CD8: 0.7；CD4绝对值：315/ul；T-SPOT A/B 1/0；血隐球菌荚膜抗原、GM试验、G试验、EBV/CMV-DNA均阴性。HIV及梅毒抗体（-）；自身抗体、ANCA、肿瘤标志物均阴性；IgE 17IU/ml，IgM 1.64g/l，IgA 1.82g/l，IgG 9.4g/l。辅助检查：
2022-8-2胸腹盆部CT：两肺弥漫性病变，炎症渗出可能，伴间质性改变，总体较22-7-31片变化不明显。两侧附件饱满伴囊性灶，宫颈稍厚，肝小血管瘤。2022-8-2心超及心电图：无殊。三、临床分析
病史特点：年轻女性，既往体健，免疫力基本正常。亚急性起病，主要表现为发热伴呼吸道症状；辅助检查提示血白细胞、CRP偏高，G试验、GM试验、T-SPOT均为阴性，影像学检查提示双肺弥漫性病变。诊断和鉴别诊断需考虑以下疾病：
1、特殊病原体感染：患者气促、发热起病，双肺弥漫性低密度肺泡渗出影，传统病原体检测结果阴性，需要考虑PJP、CMV肺炎等特殊感染，但不支持点是此类感染多见于免疫抑制人群如移植、艾滋病、血液系统肿瘤、大剂量使用糖皮质激素等，该患者虽无免疫抑制基础，但鉴于肺部影像学特点，仍需完善呼吸道标本NGS、多重PCR等进一步排除。此外，非典型病原体，如支原体、衣原体和立克次体等病原体引起的肺部感染，也需要考虑。
2、非感染性疾病：患者肺部影像学表现为双肺弥漫性磨玻璃影，需要鉴别各种非感染疾病如肺泡出血、肺水肿、朗格罕细胞综合征、肺粘液腺癌、淋巴瘤等，因此，需积极从肺外及全身检查中寻找证据，条件允许时，需积极行气管镜TBLB或CT下穿刺病理学检查明确诊断。
3、过敏性肺炎：该患者既往青霉素及芒果过敏，母亲磺胺类过敏史，本次以肺内弥漫性肺泡渗出为主的病灶，不排除少见真菌孢子等引起的过敏性炎症，需完善过敏原检测等寻找线索，同时积极排除其它疾病。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2022-08-01 予多西环素0.1g q12h po经验性抗感染。
2022-08-03 咽拭子mNGS(08-01送检)：无特殊发现。行支气管镜：各管腔通畅，无明显分泌物，行支气管肺泡灌洗及TBLB右上肺活检。BALF送检隐球菌夹膜抗原、涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性，BALF-Xpert-TB阴性。
2022-08-04 肺泡灌洗液及肺组织mNGS（-）。
2022-08-05 肺组织活检病理：少量支气管壁及肺组织，散在淋巴细胞浸润，呈慢性炎，PAS及特殊染色阴性。
2022-08-05 胡必杰教授查房，追问病史，患者过敏体质，无法入住新装修房屋，1年前搬家，家中环境潮湿，地面积水和靠近地面的墙壁缝隙有长蘑菇。综合患者病情，考虑感染性疾病、肿瘤及风湿疾病无明显依据，考虑过敏性肺炎可能大，予以甲强龙40mg qd抗炎。
2022-08-08 患者体温平，气急较前好转，复查胸部CT：两肺弥漫渗出改变较前有吸收；甲强龙逐渐减量。
2022-08-15 胸部CT：两肺GGO，较2022-08-08有吸收；改甲泼尼龙24mg qd口服出院，感染病科门诊随访。
出院后随访
2022-08-17 患者家中蘑菇送微生物室培养：霉菌菌落生长，多次鉴定失败。
2022-08-21 患者家中蘑菇送检mNGS：多种环境真菌序列。
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
过敏性肺炎（蘑菇孢子引发可能大）（真菌感染？）
诊断依据
患者年轻女性，以干咳为首发症状，影像学检查示双肺弥漫性肺泡渗出影，BALF微生物检查均阴性，肺组织病理为慢性炎症，予以糖皮质激素治疗后双肺病灶短期内吸收，结合患者既往过敏体质，考虑过敏性肺炎诊断成立。家中墙壁有较多菌菇类生长，考虑过敏可能为菇类孢子或在潮湿环境下同时生长的其他丝状真菌等诱发可能大。
六、经验与体会
1、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis, HP），也称外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）， 是一种累及肺实质和小气道的炎性和/或纤维性疾病，易感人群暴露于已知或未知抗原后，诱发机体非 IgE介导的细胞免疫和体液免疫。因此，正如此例患者，虽然IgE及嗜酸性粒细胞数均不高，仍然需要考虑HP，对HP的理解需要进一步深入学习。过敏性肺炎由反复吸入非人类蛋白引起，这些蛋白可来自自然植物或动物，也可由某种化学物质和人呼吸道蛋白（例如白蛋白）结合而成。随着致病抗原暴露频率、持续时间和强度的不同，HP的严重程度、临床表现及自然病程复杂多变，而不是一种单一的疾病。HP的放射影像学特征取决于诊断时所处的疾病阶段，因组织病理学的改变而不同，但是特征性表现是以中上肺野为主的小叶中心性磨玻璃样或结节样不透光区伴空气潴留征。
2、双肺弥漫性病变除了考虑感染，还要考虑非感染性疾病，因此对感染病科医生的鉴别诊断能力及知识的广度提出挑战，此例患者在经验性广谱抗感染药物使用后症状无明显好转，我科在甲强龙抗炎有效后及时停用抗菌药物，最终在保证抗菌药物合理使用的同时解决患者临床问题。从另一方面来说，虽然HP的影像学有一些特征性表现，但仍然无法根据临床特征进行直接诊断，再次强调有创操作活检的必要性，原位组织送检病原学及病理检测，特别是在非感染性疾病的诊治中，一方面为临床诊疗提供更直接的依据，同时进一步排除感染性疾病。因此，在疑难复杂肺炎病例的诊治中，需要强调获取病原学、组织病理学证据的重要性，特别是涉及有创操作时，建议积极评估患者自身条件，权衡风险与获益，努力推动精准诊疗以及基于证据的靶向治疗模式。
3、过敏性肺曲霉病比较常见的是变应性支气管肺曲霉病（ABPA），临床上表现为控制不佳的哮喘和其他呼吸道症状。由曲霉菌引起的 EAA 病例报道包括：接触了发霉的干草、麦芽和挖井，本例患者家中长出菌菇，可以认为是一种高危暴露。但需要注意的是，暴露于大量真菌孢子环境中可能不仅仅是过敏反应，更可能导致感染，或者感染和过敏同时出现，因此在临床诊疗中需要注意区分，掌握抗真菌治疗的用药指征。
4、中山医院感染病科收治了140余例曲霉菌病患者，包括慢性肺曲霉菌病、侵袭性肺曲霉菌病、ABPA等，根据我们的临床经验，根据宿主不同的免疫状态，曲霉菌感染可表现出远多于以上3类的临床特征，同时，由于曲霉菌病的种类较多，鉴定困难，给诊断增加了难度，需要临床医生有意识的不断积累经验，改进诊疗实践。
参考文献：
[1] Ulrich Costabel , Yasunari Miyazaki, Annie Pardo, et al. Hypersensitivity pneumonitis . Nat Rev Dis Primers. 2020 Aug 6;6(1):65.
[2] Marta Lopes Gomes , António Morais , João Cavaleiro Rufo . The association between fungi exposure and hypersensitivity pneumonitis: a systematic review. Porto Biomed J. 2021 Jan 26;6(1):e117
作者：缪青 金文婷 马玉燕；审阅：胡必杰 潘珏
本文转载自订阅号「SIFIC感染视界」（ID：sific2007）
原链接戳：探案丨年轻女性广泛肺部炎症，此物最可疑
本文完
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