撰文 | Qi
中枢神经系统受到不同解剖屏障的保护，例如脑膜，尤其是硬脑膜由无数常驻免疫哨兵组成，例如淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞等。在稳态条件下，这些免疫细胞可以通过释放IL-4、IFNγ和IL-17促进社会和认知行为【1】，另一方面，也参与了神经炎症性疾病。与中性粒细胞（感染模型中促进血管病变）和淋巴细胞（保护大脑免受白色念珠菌感染）相比【2, 3】，脑膜巨噬细胞（MM）在神经炎症中的作用一直难以捉摸。需要注意的是，之前建立的大多数CNS病毒感染的小鼠模型采用颅内注射途径，绕开了位于边界处脑膜潜在的抗病毒机制【4】，因此需要考虑在自然感染（血源性而非颅内注射）状态下，MM在控制病毒传播方面的作用。近日，来自法国艾克斯-马赛大学的Rejane Rua团队在Immunity杂志上发表了一篇题为 Meningeal macrophages protect against viral neuroinfection 的文章，他们发现MHC-II+ MM对LPS、SARS-CoV-2和淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）等刺激具有不同反应，缺乏巨噬细胞但保留脑小胶质细胞的小鼠，或携带特异性缺失Stat1或Ifnar巨噬细胞的小鼠，表现出广泛的病毒CNS传播。针对局部MM的经颅药理学耗竭策略导致脑膜的几个区域被感染为致命脑膜炎。在LPS刺激或新生儿中观察到的MHC-II+ MM数量较少的情况与感染后较高的病毒载量相关。这些发现强调了MMS作为大脑的守护者的重要地位。作者首先分析了灵长类动物和小鼠硬脑膜中处于稳定状态的MM类型，可以划分为MHC-II+MM和MHC-II- MM。紧接着，作者在静脉注射PBS或LPS后24小时对脑膜细胞进行scRNA-seq，两种MMs的转录程序均可因LPS发生改变，有趣的是，MHC-II+ MMs主要抑制与抗原呈递相关途径，而与趋化性和IL-1反应相关的途径上调。为了进一步阐明它们的作用，作者用DT处理Cd163-Cre:Csf1r-LSL-DTR小鼠以直接耗尽脑膜中的巨噬细胞，LCMV感染后，脑膜炎症特征与未耗竭小鼠相似，而大脑中的病毒载量却显着增加，导致致命的脑膜炎，但同时小鼠脾脏中的病毒载量也有所增加。这些发现表明非小胶质细胞巨噬细胞在阻断病毒传播到CNS中的重要作用。那么MM通过什么机制来控制病毒的CNS入侵呢？已有工作证明LCMV感染的结果取决于几种抗病毒途径，包括通过Stat1途径的IFN反应【5】，基于这一工作，作者进一步发现MMs也是使用该途径来阻止病毒感染，巨噬细胞中的Ifnar 缺失足以驱动病理结果，但并不依赖于它们的抗原呈递功能。为了更局部地靶向脑膜中的巨噬细胞，作者开发了一种创新的经颅递送方法，在脑膜中递送CSF1R拮抗剂（PLX3397）以消耗MMs。此时，LCMV病毒载量在大脑而非脾脏中特异性增加，约1/3的小鼠发生致命脑膜炎。接下来，作者比较了4月龄和1月龄小鼠的CNS中的病毒传播情况（年轻小鼠的MHC-II+ MM较少），后者脑中的病毒载量较高且与炎症反应正相关。在LCMV感染后两天通过RT-qPCR测量分选的MHC-II+和MHC-II- MM中的病毒RNA以分析MM的细胞内在抗病毒特性。有趣的是，在两个MM群体中都检测到LCMV，但具有不同的动力学：感染后24小时，MHC-II+MM比MHC-II- MM细胞内含有更多的病毒RNA，相反，MHC-II -MM在感染后48小时具有更高的病毒载量。这些结果表明低水平的MHC-II+MM与外周感染后脑膜中抗病毒状态的降低相关，并且MHC-II+MM可以内在地抑制病毒复制。总的来说，这项工作表明干扰素使MMs能够抵抗病毒传播到中枢神经系统，而MMs的耗竭会引发致命脑膜炎，强调了MM在驻守大脑边界阻止病毒入侵方面的关键作用。原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.005
制版人：十一
1. Brynskikh, A., Warren, T., Zhu, J., and Kipnis, J. (2008). Adaptive immunity affects learning behavior in mice. Brain Behav. Immun. 22, 861–869.2. Kim, J.V., Kang, S.S., Dustin, M.L., and McGavern, D.B. (2009). Myelomonocytic cell recruitment causes fatal CNS vascular injury during acute viral meningitis. Nature 457, 191–195.3. Fitzpatrick, Z., Frazer, G., Ferro, A., Clare, S., Bouladoux, N., Ferdinand, J., Tuong, Z.K., Negro-Demontel, M.L., Kumar, N., Suchanek, O., et al. (2020). Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses. Nature 587, 472–476.4. Manglani, M., and McGavern, D.B. (2018). New advances in CNS immunity against viral infection. Curr. Opin. Virol. 28, 116–126.5. Jung, S.R., Ashhurst, T.M., West, P.K., Viengkhou, B., King, N.J.C., Campbell, I.L., and Hofer, M.J. (2020). Contribution of STAT1 to innate and adaptive immunity during type I interferon-mediated lethal virus infection. PLOS Pathog. 16, e1008525.
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