Cell Genomics：熊旭深/韩西坤合作揭示遗传介导的m⁶A与表观基因组跨层次相互调控 | Cell Press论文速递
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2024年7月8日，浙江大学良渚实验室/附属第二医院熊旭深课题组在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Genomics发表了题为“Crosstalk between epitranscriptomic and epigenomic modifications and its implication in human diseases”的研究论文，利用统计遗传学的手段系统性地解析了表观转录组与表观基因组间位点特异性的跨层次调控图谱，比较了它们在不同组织间的调控方向一致程度、偏好分布的染色质区域和介导这类调控的潜在调节因子，并进一步整合人类复杂遗传疾病或性状GWAS数据集，构架起遗传学位点、表观基因组、表观转录组和疾病表型等多层次的调控桥梁，为非编码区的遗传变异发挥作用的潜在机制提供了更为完整的分子基础。
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全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS）已建立起人类遗传位点与超过8000种复杂遗传疾病和性状的关联1，然而超过93%的GWAS风险位点位于基因组非编码区（“暗物质区”），其发挥作用的分子机制还未被完全阐明，阻碍了复杂遗传疾病的精准诊断和治疗。大量关于基因表达的数量遗传性状（expression quantitative trait locus, eQTL）研究鉴定了一部分位于非编码区的GWAS风险位点的潜在下游靶定基因；然而，这些风险位点发挥作用的机制不止涉及基因表达这一单一层面，而是由多个分子层次组成的调控通路共同实现的。
6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）修饰作为信使RNA（mRNA）上含量最丰富且最为普遍的修饰，已被广泛报道参与调控mRNA的成熟加工、降解、出核和翻译等细胞内过程，并在癌症、发育、干细胞分化等多种生物学过程中扮演着重要角色。近年来，越来越多的研究表明以m6A RNA修饰为代表的表观转录组层次与不同表观基因组（例如，H3K27ac、H3K36me3、H3K9me3等多个组蛋白修饰和DNA甲基化修饰）层次间存在着密切频繁的跨层次相互调控（crosstalk）；然而，这类跨层次间的相互作用在基因组上不同位点、不同组织或细胞类型、不同疾病或生理条件下都具有特异性，目前我们对于这类调控环路在人类复杂遗传疾病或性状中可能发挥的贡献还知之甚少。
首先，研究人员收集了已公开发表的来自eGTEx项目4种不同人类组织（大脑皮质、肺、骨骼肌和心肌）的m6A（m6A-QTL）、DNA甲基化（mQTL）以及H3K27ac组蛋白修饰（haQTL）的数量遗传性状²⁻⁴，建立了双向孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）和遗传学共定位的整合分析方法，系统性地探究了表观转录组（m6A修饰）与表观基因组（DNA甲基化与H3K27ac修饰）跨层次的调控作用和因果方向。研究人员发现，这类调控广泛地分布于基因组上，并在4个组织间呈现出高度的调控方向一致性，进一步证实了利用统计遗传学方法鉴定基因组上跨分子层次之间相互作用的敏感性和可靠性。
随后，研究人员探究了这类跨层次相互作用发生的潜在分子基础。对参与调控的基因组位点的染色质状态富集分析结果显示，受DNA甲基化调控的m6A位点倾向于富集在位于mRNA分子3’端的转录终止位点（TTS）区域；对于DNA甲基化位点而言，受m6A调控的DNA甲基化位点倾向于分布在增强子（enhancer）区域，这提示m6A修饰可能通过影响增强子活性进而参与基因转录调控，而调控m6A的DNA甲基化位点则广泛地富集在开放的染色质区域。
更为重要的是，研究人员利用构建的跨表观分子层次调控环路图谱，解析了位于非编码区域的人类复杂遗传疾病和性状GWAS遗传位点的作用机制，绘制了“基因组-跨组学多层次-疾病”之间的多组学调控桥梁。通过连锁不平衡回归分析（LDSC）对参与跨层次调控的DNA甲基化位点进行GWAS信号富集，发现不同组织中显著的DNA甲基化位点均富集到了组织相关的疾病/性状。整合GWAS数据集与m6A-QTL和mQTL/haQTL的多重共定位分析，研究人员发现在大脑皮质中的m6A与H3K27ac相互作用可以解释20余个神经或精神类疾病的GWAS风险位点，包括双向情感障碍、神经质、抑郁症等；在肺和骨骼肌中的m6A与DNA甲基化相互作用则可以分别解释1767和249个与呼吸系统或心血管系统相关的遗传疾病风险位点，诸如哮喘和冠心病、高血压等。这些基于跨表观遗传学的功能环路机制，为GWAS的位点机制解析提供了层次更为丰富全面的注释信息。
综上所述，该研究利用统计遗传学的手段构建了表观转录组与表观基因组间位点特异性的跨层次调控图谱，探究了这类调控发生的潜在分子基础，并通过与人类复杂遗传疾病/性状的整合分析，解析了位于非编码区域的GWAS风险位点的作用机制，构架起组织和基因组位点特异的“基因型-跨组学层次-疾病”调控桥梁，进一步为相关遗传疾病的分子诊断、预测和治疗提供表观转录组和表观基因组等多个分子层次的靶点。
本文的第一作者为浙江大学良渚实验室2024级博士生李承宇和博士后陈坷璇，通讯作者为浙江大学良渚实验室/附属第二医院熊旭深研究员和麻省理工学院韩西坤博士（即将入职北京大学）。浙江大学胡新央教授、李静云研究员、李笑雨研究员、尹亚飞研究员、波士顿大学侯磊教授、MIT Manolis Kellis教授以及Xiong Lab多名成员对该工作做出重要贡献。
本文参考文献（上下划动查看）
1.Watanabe, K., Stringer, S., Frei, O., Umićević Mirkov, M., de Leeuw, C., Polderman, T.J.C., van der Sluis, S., Andreassen, O.A., Neale, B.M., and Posthuma, D. (2019). A global overview of pleiotropy and genetic architecture in complex traits. Nat. Genet. 51, 1339–1348.
2.Xiong, X., Hou, L., Park, Y.P., Molinie, B., GTEx Consortium, Gregory, R.I., and Kellis, M. (2021). Genetic drivers of m6A methylation in human brain, lung, heart and muscle. Nat. Genet. 53, 1156–1165.
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4.Oliva, M., Demanelis, K., Lu, Y., Chernoff, M., Jasmine, F., Ahsan, H., Kibriya, M.G., Chen, L.S., and Pierce, B.L. (2023). DNA methylation QTL mapping across diverse human tissues provides molecular links between genetic variation and complex traits. Nat. Genet. 55, 112–122.
相关论文信息
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▌论文标题：
Crosstalk between epitranscriptomic and epigenomic modifications and its implication in human diseases
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666979X2400199X
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100605
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