原题

日本的尖端医学研究

开始在治什么病

作者：徐静波 

原载微信公号静说日本

　　最近，大家有没有注意到一条消息，说日本京都大学的一个研究小组，已经成功地使用iPS细胞，对一名患有帕金森疾病的男性进行了治疗，目前效果良好。

　　大家知道，帕金森是天下一大难病，它是属于一种神经系统变性疾病，主要病理改变是脑部分泌多巴胺的神经细胞死亡，临床表现为手脚颤抖、身体僵硬、行动迟缓，虽然不会立即危及生命，但是严重的话，会让人失去基本的生活能力。各国的医学专家们都在采用各种方法攻克这一难病，但是至今没有找到很好的根治途径，药物治疗的效果也是十分有限。

　　京都大学医学部附属医院在11月9日举行了一个记者会，宣布在今年10月，已经实施了世界上首例iPS细胞治疗帕金森病的手术。

　　京都大学的医学专家们介绍说，患者是一名50多岁的男性，被移植的是由他人iPS细胞培养的多巴胺神经祖细胞。在约3小时的移植手术中，医生向这名患者脑部两侧注入了约240万个多巴胺神经祖细胞，以修补生成多巴胺的神经细胞。目前患者恢复情况良好。

　　不过医学专家们说，手术效果和安全性还需要长期的观察，观察期为2年。按照计划，这次获得日本政府批准实施的临床移植手术试验，还将对另外7名帕金森病的患者进行同样的治疗。

　　为什么京都大学的医学专家认为iPS细胞可以治疗帕金森病呢？因为在过去几年，他们对患有帕金森病的8只猴子进行了iPS细胞治疗，结果显示，不仅这些猴子的手足颤抖状况得到改善，经过最长两年时间的观察，也没有出现可能癌变的肿瘤。因此京都大学的医学专家们确认了iPS细胞治疗帕金森病的有效性和安全性。

　　有必要跟大家解释一下，什么是iPS细胞？

　　专业的医学解读是：iPS细胞的标准名称，叫“人工多功能性干细胞”，这种多能干细胞，是指体细胞经导入多能遗传基因，以及其他诱导因子的作用下进行基因的重新编排，从而得到拥有与胚胎干细胞相似的分化潜力的干细胞。

　　这些医学概念听起来有点玄乎，不好理解。我们说得白一点，就是iPS细胞也属于干细胞的一种，但是属于高级版，因为通过基因的重新编排，这种细胞具有跟你生下来时带有的胚胎干细胞相似的分化潜能，并能产生出一种诱导性，可以进行定向的干细胞治疗。理论上来说，使用iPS细胞可以再造人体器官，补充、修复人体受损器官和组织。譬如说，你的肾脏坏了，你可以使用自身细胞培植出来的iPS细胞再造一个肾脏换上去，而不需要等着别人捐给你。譬如你发现自己脸上有了皱纹，那就用iPS细胞修复自己的肌肤，让60岁的老太太变成18岁的小姑娘。

　　我突然担心，有一点，日本的资生堂化妆品公司会因为iPS细胞修复技术的广泛应用，而没有了生意。

　　发现这一基因重新编排机制的科学家，就是日本京都大学教授山中伸弥，他因为这一重大发现而获得了2012年的诺贝尔医学奖。他在接到获奖通知电话时，正在家里修洗衣机。

　　在日本，京都大学的综合排名仅次于东京大学，位居第二。日本人喜欢说这么一句话：关东有“东大”，关西有“京大”，这“京大”指的就是京都大学。

　　日本18年间获得18个诺贝尔奖，其中医学奖和化学奖的获得者，大多数是京都大学毕业，或者在京都大学工作过。因此，京都大学成为日本未来医学研究的核心基地，也是全世界最为瞩目的尖端医学研究高地。

　　帕金森病的iPS细胞治疗，就是京都大学的医学专家们实施的。

　　这不是日本第一次使用iPS细胞治疗疾病。早在2014年，一名70岁的日本女患者成为全世界第一例接受iPS细胞移植手术的“幸运儿”。日本理化研究所的研究小组在当年9月，利用能发育成多种细胞的iPS细胞制成视网膜细胞，并成功地移植到一名渗出型老年黄斑变性女患者的右眼中。这是世界首例利用自身的iPS细胞完成的移植手术。

　　2017年2月，大阪大学，与京都大学、理化学研究所、神户中央市民医院4家机构，联合实施了一次使用他人的iPS细胞转换为视网膜细胞，对5名患有黄斑变性眼疾的病人施行了手术，让他们重见了光明。

　　京都大学iPS细胞研究所还与武田制药等日本医药公司合作，在2015年用iPS细胞制成的肾脏细胞，成功治愈了急性肾功能不全这一重大疾病。目前，医学专家们正在做进一步的研究，希望让肾透析成为历史。

　　今年9月，日本科学家们做了一件听起来非常科幻的事情——他们成功地在人类血液中制造出了未成熟的卵细胞。京都大学教授齐藤通纪的研究团队称这项工作是iPS细胞研究的一个新突破。因为这一突破可能意味着某一天婴儿可以在实验室里诞生，而这一切只要用婴儿亲属的身体组织或血液就可能实现。

　　京都大学的研究小组在这之前，已经利用干细胞制造出了老鼠的卵细胞和精子。不过眼下这种方法制成的卵子还不太成熟，它们无法受精。研究小组表示，这为婴儿的出生打开了一扇新的门，让他们通过用在世或已故亲属的遗传物质诞生在这个世界上。这项研究将为那些不孕不育的夫妇或同性伴侣提供一种拥有自己DNA的孩子的新方法。

　　接下来，研究人员将开始研究如何制造出具备受精能力的卵子。

　　东京大学也不示弱，他们的研究小组把iPS细胞制成的数万个胰岛密封到极细的小管中，再植入3只患有糖尿病的小猴子体内。结果几天后，三只猴子的血糖降至正常值，而且直到20天后仍然保持正常。研究小组计划5年后开始为糖尿病患者进行临床移植试验。

　　对iPS细胞进行研究的，不只是京都大学和东京大学，几乎日本全国主要的大学都在从事这一方面的研究，而且日本各大医药公司也积极参与，日本的目标，是要成为世界再生医疗大国。

　　那么，除了以上这一些研究成果之外，日本在iPS细胞研究中，还取得了哪些最新的成果？

　　首先是大阪大学的研究团队利用iPS细胞制作的肝细胞进行移植，成功改善了患有肝脏疾病小鼠的症状，有望应用于肝硬化等肝脏疾病的再生医疗。

　　庆应大学心内科教授福田惠一研究团队将iPS细胞转化来的心肌细胞培养成直径约0.2毫米的细胞团，然后将约1000个细胞团注射到扩张型心肌病与充血性心肌病患者的心脏内，以期达到治愈的目的。这一团队已经将临床研究计划书递交给了日本厚生劳动省审批。

　　另外，庆应大学的神谷和作副教授带领的研究团队，成功用iPS诱导分化出内耳间隙形成细胞，将可以治疗遗传性耳聋。

　　京都大学江藤浩之教授的研究团队在今年9月，已经向厚生劳动省递交了基于iPS细胞的血小板对再生障碍性贫血病人进行临床试验计划的申请。厚生劳动省再生医疗等评价委员会正式批准了该临床研究计划。这也是继顽固眼疾、心脏病和帕金森氏症之后，日本iPS细胞研究又成功踏进的第四大临床实用领域。

　　目前，日本医学界还在关注横滨市立大学为主的一个研究团队在研究培植人工再造肝脏、肾脏、胰脏、肺、心脏等器官。这一研究的核心人物，是年仅31岁的年轻教授武部贵则。

　　他在今年2月，还兼任了东京医科齿科大学教授，成为这两所学校历史上最年轻的教授。参与这一项革命性技术研究的，还有日本几所医学研究所和医药公司，正在成为日本产学研合作的重大工程。

　　我们还注意到一个中日两国合作的新动向。

　　慢性肾功能衰竭的患者，在数月或者数十年间肾的机能会渐渐衰退，最终必须完全依赖人工透析或者肾移植来维续生命。与老龄化和糖尿病相伴，全世界肾衰竭病人也在不断增加。但由于捐献的肾源捉襟见肘，绝大部分肾功能衰竭患者都只能依赖透析。透析相关医疗费用大概一年500万日元（约30万元人民币）以上，日本目前约有33万人正在接受透析治疗。全世界因为付不起高昂透析费而只能坐以待毙的肾衰竭患者超过200万人。

　　日本慈惠医科大学横尾隆教授带领的研究团队通过药物诱导，使用iPS细胞成功实现了大鼠与小鼠间的肾脏再生。消息说，中国药监当局对这一项技术的临床研究则展示出积极开放的态度。横尾教授称，如果这一临床研究最先在中国获得批准，将会首先得到中国临床试验的相关数据。基于这些数据分析，然后再在日本实施临床试验也是一种选择。2018年内中国能够批准该临床试验的话，则一两年内日本跟进开展该临床研究的可能性极大。

　　但是，我们注意到，再生医疗关联技术涉及领域广泛，试剂、细胞培养和分离装置、生成工艺等等，想在短时间内实现起来也不那么简单。虽然京都大学iPS细胞研究所所长山中伸弥教授持有iPS细胞发明的基本专利，但是从血液中制取iPS细胞的重要技术之一的专利则由一家美国公司先行获得，这项专利就是后来被富士胶片收归旗下的CDI公司持有。2016年富士胶片将该技术在日本的专利权也纳入囊中。为此，京都大学iPS细胞研究所向政府监管部门递交了异议申辩书。

　　高品质细胞的高效制备是iPS细胞产业应用的关键所在。如果所有应用者都首先要向富士胶片支付奇高的巨额专利授权费，那么必然对iPS细胞产业孵化造成不可承受之重。鉴于此，山中教授希望压缩富士胶片的授权费。尽早将日本技术推向医疗应用是日本学界和产业界双方的共同心愿。异议申辩的最终结果迟迟未出，双方都意识到如此僵持下去不是办法，所以在庭外进行了谈判。今年6月份，双方达成了协议：不管异议申辩书的审理结果如何，都会通力合作。

　　iPS细胞产业化之路本来就崎岖不平，在关键时刻，日本研究者、专利拥有者以及设备制造者，还是采取了抱团求发展的方式，一起来为人类最终攻克各种大病难病贡献力量。我们相信，iPS细胞的研究在未来几年内一定能够获得突破性进展，日本在这一领域已经走在了世界的前列，我们中国也在努力之中。世界各国如果能够开展通力合作的话，人类将会变得更加健康长寿。

延伸阅读

诺贝尔奖治癌新药

到底有何疗效

作者：徐静波 

原载微信公号静说日本

　　本庶佑教授是在自己的研究室里与助手们一起讨论论文时，接到诺贝尔奖评审委员会的电话。接完电话后，他“哇啊”了一声，助手们知道，老先生遇到好事，总会这么大叫一声。

　　今年79岁的本庶教授是京都大学的特别教授，研究免疫学。他得知获奖消息的场景，要比他的后辈同僚山中伸弥教授来得光彩，2012年，山中教授接到通知电话时，正在家里修洗衣机。

　　本庶教授是日本18年来第18位获得诺贝尔奖的科学家。2001年，日本政府在第二个科学技术基本计划中曾提出过一个“诺贝尔奖培养目标”，当时的目标是“50年要拿30个诺贝尔奖”。海外舆论曾指出：“日本政府口出狂言”。现在才过去17年，已拿了18个。

　　本庶教授的父亲是一名医生。也许因为家教，他高中毕业之后，考上了京都大学医学部。京都大学号称“第二国立大学”，关西地区的年轻人大多喜欢上“京大”，而不喜欢跑到东京去上“东大”（东京大学），并非因为离家遥远，而是因为京都大学的学风很特别，一向以“自由散漫”著称。

　　本庶教授在京都大学一直读完博士，最终没有选择去做临床医生，而是选择了搞研究。因为他有一个信念，那就是“做少数人才愿意做的事才能出成果”。

　　无论是后来去美国的医学研究所进修，还是在东京大学当助手，他在获得一系列细胞新发现之后，依然回到了青春时代度过的校园，当起了京都大学教授，退休后继续当名誉教授、特别教授，79岁了，还呆在学校的研究室里搞研究。按照本庶教授的说法：“要干到干不动为止”——京大的“自由散漫”正在演变成“自由浪漫”，因为这个陈旧的校园，已经成为世界尖端医学研究的核心高地，号称“万能细胞”的iPS细胞，就诞生于此。

　　本庶教授的“PD-1”基因是在1992年发现的。基本原理是：人体中最多的免疫细胞（T细胞），在与癌细胞的结合中，免疫功能无法发挥作用，这是因为两种细胞之间存在着一种阻断物质，那就是本庶教授发现的“PD-1”基因。只要抑制“PD-1”基因，就可以打通免疫细胞与癌细胞之间的阻断，使得人体自身的免疫细胞能够逐步吞噬癌细胞，最终消灭癌细胞。

　　获得过诺贝尔物理学奖（1973）的横滨药科大学校长江山崎玲於奈教授对于本庶教授的这一重大发现的评价是：“为全人类最终战胜癌症作出了伟大的贡献”。

2013年，本庶教授（左一）曾获得天皇颁发的“文化勋章”，与他喜爱的影星高仓健（右一）同时获奖。“文化勋章”是日本授予杰出贡献人物的最高国家勋章

　　2002年，本庶教授的这一研究成果在小白鼠身上得到了验证。但是，要基于这一成果开发出相应的治癌药物，难度相当的大，首先是经费。本庶教授说，无论是政府、学校还是企业，一项科研项目所能给予的时间，一般只有5年。但是，这一项研究成果从发现到变成药物，并实现临床使用，花了整整22年的时间。

　　本庶教授深知自己研究成果的意义，因此在完成小白鼠实验后，他下决心要把自己的研究成果转化为生物药品，以此来拯救癌症患者。

　　结果，他拿着这一研究成果找了海内外多家的制药公司，得到的都是一脸的困惑和摇头，没人能够对这一成果持完全信任的态度，因为整个社会对于免疫细胞治疗癌症的疗法，持怀疑态度。

　　最后举手的是一家名叫“小野药品工业”（ONO）的公司，这家公司是大阪市的一家制药厂，这家药厂向本庶教授伸出了合作之手。2014年9月，小野药品工业公司生产的第一款抗癌药ニボルマブ（Nivolumab）获准投放市场。这款药能够激活体内原有的细胞杀伤肿瘤细胞，副作用小，目前的临床数据显示，肺癌，黑色素瘤，肾癌等7种恶性肿瘤中部分患者可以到达完全缓解，效果非常明显。

　　本庶教授的这一发现，催生了癌症治疗的免疫疗法，这是继外科手术、化学疗法、放射线疗法之后的第四大癌症治疗法，随着诺贝尔医学奖的获奖，将为全世界所公认。

　　小野药品工业公司称，4年来，共有2万5000名癌症患者使用了这款Nivolumab抗癌新药，其中在2017年的一年中，使用了这一抗癌新药的患者：黑色素瘤患者540人、肺癌患者7300人、肾癌患者2200人、淋巴癌患者190人、头颈癌患者2400人、胃癌患者4200人，合计共1万6830人，其中也包括日本前首相、现任2020年东京奥运会组委会主席森喜朗。按照安倍首相的贺电说法：“您拯救了他的生命”。

　　100多年前就开始癌症治疗与研究的有明医院呼吸器内科部长西尾诚人在使用这一新药对众多患者进行治疗后表示：“这是一款让癌症患者能够获得长久生存的令人惊讶的药”。

　　治疗研究结果显示，肺癌扩散中的患者，一般都被认为是难以长久生存，不过，使用了这一款抗癌新药后，5年的生存率提高了16%。

　　但是，Nivolumab不是治疗癌症的万能药。临床使用结果显示，只有20-30%的患者感到有明显疗效，而且治疗费用奇高。最初，一小瓶（100毫克）的价格高达73万日元（约4.4万元人民币），每月注射4瓶的话，一年的治疗费用需要3500万日元（约212万元人民币）。在纳入医保范围之后，政府医疗费负担加剧。在政府的要求之下，这款抗癌新药一年中四次降价，目前一小瓶的价格为17万日元（约1.1万元人民币），一年的治疗费用只需要1090万日元（约66万元人民币）。

　　如何让这一款新药惠及更多的癌症患者？这就需要进一步的深入研究。本庶教授在获得诺贝尔奖的第二天，就作出一个决定，捐出自己全部的获奖奖金约5750万日元设立一个基金，同时将自己的专利以及今后与小野药品工业公司合作所获得的利益，全部捐给基金，最终基金金额将会达到1000亿日元（约606亿元人民币）。

　　本庶教授计划，今后每年拿出40亿日元，资助40名年轻的医学研究者，以1人一亿日元（约650万元人民币）的资助额，鼓励年轻的学者们投身于基础医学研究，以发现更多的研究成果，最终攻克癌症这一令人类痛苦与恐怖的疾病。

　　在母校举行的记者会上，本庶教授说了两句话：第一句是“我相信，到本世纪中叶，一定能够完全攻克癌症。”第二句话是“一切功劳首先归于我的夫人，她是总指挥。”

　　陪同丈夫出现记者会的本庶教授夫人笑着答曰：“过去几十年，我们搬了几十次家，丈夫研究到哪里，我们家就租到哪里。我相信，今后我们不需要再搬家了。”

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