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睡前喝杯牛奶,真的有助睡眠?新研究发现牛奶中让你睡得更香的,不只有色氨酸……

听雨的鱼 丁香学术 2022-04-27
人们常说,睡前喝杯热牛奶,可以一夜睡得香甜!
根据文献报道,牛奶促进睡眠的特性主要源于色氨酸,但科学家们还发现了一种称为酪蛋白胰蛋白酶水解物(CTH)的牛奶肽混合物,可以缓解压力并增强睡眠。
2021 年 9 月 20 日,来自中国华南理工大学食品科学与工程学院的赵谋明教授团队在 Journal of Agricultural and Food Chemistry 期刊上发表了题为 Identification and Screening of Potential Bioactive Peptides with Sleep-Enhancing Effects in Bovine Milk Casein Hydrolysate 的研究性论文,比较了 CTH 和之前已在 CTH 中确定的睡眠肽 α-casozepine(α-CZP)的睡眠增强作用,并探索新的睡眠增强肽,结果表明 CTH 中的特定肽—YPVEPF,显著延长了小鼠的睡眠时间。
有朝一日,若这些肽用于新的自然睡眠疗法,那失眠就再也不足为惧了!
图片来源:Journal of Agricultural and Food Chemistry
研究背景
失眠是指难以入睡或难以维持睡眠质量的状态,包括睡眠潜伏期长、睡眠时间短、多梦等。世界上约有 35% 的人口患有慢性失眠,这一比例仍在增加。
睡眠调节与神经递质和一些与神经调节相关的受体有关,包括 GABA、5-HT、谷氨酸、多巴胺、食欲素和相关受体。最流行的调节睡眠的机制是激活 GABA 受体,它是中枢神经系统中主要的多亚基蛋白之一,有两个主要亚型。GABAA 受体(A 型,GABAAR)是一种配体门控氯通道受体,可诱导快速抑制突触后电位,它可以被其激动剂或正变构调节剂激活。
药物治疗是治疗失眠最有效、应用最广泛的方法。苯二氮卓类药物激活 GABAAR 的苯二氮卓类位点,是睡眠障碍治疗中最常用的镇静剂。然而,常用的镇静剂,如吗啡和苯巴比妥等,具有严重的副作用,如头晕、过度镇静,甚至成瘾。
科学家们还发现了几种天然肽或小蛋白质,它们结合 GABA 受体并具有抗焦虑和促进睡眠的作用。例如,用消化酶胰蛋白酶处理牛奶中的一种叫做酪蛋白的蛋白质,会产生一种叫做 CTH 的促进睡眠的肽的混合物。在这种混合物中,已经确定了一种称为 α-casozepine(α-CZP)的特定肽,本文的目的是在 CTH 中寻找其他可能促进睡眠的更有效的肽。

研究内容
CTH 和 α-CZP 对小鼠睡眠的影响
研究人员首先比较了 CTH 和 α-CZP 在小鼠睡眠测试中的作用,发现 CTH 显示出比单独使用 α-CZP 更好的睡眠增强特性。该结果表明,除 α-CZP 外,CTH 中还存在其他促进睡眠的肽。
图片来源:Journal of Agricultural and Food Chemistry
CTH 释放的生物活性肽 YPVEPF 能有效增强睡眠
随后,该团队使用质谱法来鉴定在模拟胃消化过程中从 CTH 释放的生物活性肽,他们实际上评估了这些肽与 GABA 受体的结合以及穿过血脑屏障的能力。当在小鼠中测试最强候选者 YPVEPF 时,与对照组相比,YPVEPF 使快速入睡的小鼠数量增加了约 25%,睡眠持续时间增加了 400% 以上。
图片来源:Journal of Agricultural and Food Chemistry
分子结构解析
为了揭示配体-受体相互作用机制,YFYPEL 和 YPVEPF 通过 CDOCKER 与 GABAAR 对接。肽-GABAAR 复合物的 3D 和 2D 结构如下图 A 所示。YFYPEL 和 YPVEPF 均位于 GABAAR 的深层活性通道中,它们被 α1+/γ2口袋中的 BZD 位点包围(下图 B、C)。如下图 D、E 中,YFYPEL 和 YPVEPF 通过范德华力和次级相互作用(如氢键、π-π 堆积、盐桥和亲脂力)激活 GABAAR。
图片来源:Journal of Agricultural and Food Chemistry
选定的潜在肽对小鼠睡眠的影响
为了进一步评估虚拟筛选的结果,在戊巴比妥诱导的睡眠测试中,检测了三种选定的潜在肽的睡眠增强作用(将虚拟筛选的结果和已知的构效关系一起考虑)。结果表明 YPVEPF 在三种肽中表现出最强的睡眠增强活性,与对照组(58.33%)相比,YYVPL 和 YFYPEL(分别为 66.67 和 58.33%)的睡眠率没有差异,但 YPVEPF(83.33%)和阳性组(91.67%)表现出极其显著的差异。
图片来源:Journal of Agricultural and Food Chemistry

总结
本研究首次比较了含 α-CZP 的 CTH 与 α-CZP 的不同睡眠增强作用,并探索 CTH 中新型睡眠增强肽及其潜在分子机制。结果表明 CTH 在小鼠中表现出比 α-CZP 更强的增强作用,筛选出 CTH 释放的生物活性肽——YPVEPF,是一种很有前景的酪蛋白衍生的睡眠增强肽。
然而,YPVEPF 的睡眠增强作用是否涉及其他通路,作为 μ 型阿片肽是否存在副作用,也值得进一步研究证实。
研究人员表明:「除了这种有前景的肽外,还应该筛选和确定 CTH 中的其他肽,是否可能通过其他途径增强睡眠」。
事实上,该研究的赵谋明教授团队已经将酪蛋白肽(睡眠肽)实现了产品转化,将其用于帮助入眠、提升睡眠质量。我们可以相信,这些新发现的肽有朝一日可能被用于新的天然睡眠疗法,能够以更安全的方式改善睡眠状态。

写在最后:

理论上,牛奶中的 L-色氨酸能够产生促进人体分泌 5-羟色胺与褪黑激素,有助于睡眠。但实际上,从一杯牛奶中获得的 L-色氨酸基本上可以忽略不计,因此也无法产生足够的 5-羟色胺和褪黑激素让我们睡得更香。所以,别太指望喝牛奶可以助睡眠!
促眠物质的探索和发现,主要目的是开发出更安全、健康有效的助眠类产品,用于新的自然睡眠疗法,帮助失眠人群获得更好的睡眠质量。

题图来源:站酷海洛参考文献:
https://doi.org/10.1021/acs.jafc.1c03937

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