恒瑞/万春医药「普那布林」中国上市申请未获批准

3月10日，药监局在送达栏一列发布了药品通知件待领取信息，万春医药的普那布林在列。这意味着该产品未通过审评批准，具体申报适应症为：与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子联合用于治疗成年非髓性恶性肿瘤患者化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）。

普那布林（Plinabulin）是一款微管蛋白抑制剂，首先发现于天然海洋产物Halimide。它能够通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1），加速树突状细胞（DC细胞）的成熟及促进抗原呈递，还可以直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，起到“免疫系统的点火剂”的作用。此外，普那布林可以促进造血干细胞和祖细胞（HSPC）成熟，在中性粒细胞的保护方面也显示出卓越的临床疗效。

2020年9月, 普那布林先后获得中国药监局和美国FDA在CIN治疗领域“突破性治疗品种”认定。2021年6月、8月，普那布林的CIN适应症NDA申请先后获得美、中受理并被授予“优先审评”资格。

2020年11月，万春医药宣布，普那布林联合培非格司亭 vs 培非格司单药治疗乳腺癌化疗中性粒细胞减少症的国际多中心III期研究PROTECTIVE-2达到主要终点，联合治疗组和培非格司亭单药组未发生4级中性粒细胞减少症的患者百分比分别为31.5% 和13.6%。

此外，研究的所有关键次要终点也具有统计学意义，包括重度中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）和中性粒细胞绝对计数（ANC）最小值。与培非格司亭单药治疗相比，普那布林与培非格司亭联合治疗除了在早期即可发挥CIN保护作用外，还有望给患者带来远期临床收益，例如降低发热性中性粒细胞减少症（FN）为患者带来总生存期获益等。

2021年8月，恒瑞与万春布林达成13亿元合作（2亿元首付款+11亿元里程金），获得在大中华地区联合开发及独家商业化普那布林的权益。

2021年12月，万春医药宣布收到FDA的完整回复函（CRL），普那布林现有的III期临床数据不足以支持其上市申请（适应症为：联合粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症），需要进行额外的III期临床证明获益。面对普那布林在美国的上市受挫，恒瑞回应表示已向大连万春支付了2亿元人民币首付款，尚未开展任何临床研究，1亿元人民币股权投资尚未缴款，股权也未交割。随后在2022年1月，万春医药宣布组织精简，其中包括将其美国员工减少35%。

目前，除CIN外，万春医药还正在开展普那布林在非小细胞肺癌中的临床研究。

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