声光刺激，会成为AD治疗的新灯塔吗？

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最为常见的一类痴呆症，是一种进行性疾病。初期，患者会表现出轻度的记忆损伤，随着病程发展，他们与人交流、对环境做出反应的能力也会逐渐损伤。这些严重影响着AD患者的日常生活^[1]。AD多发于老年人群体（65岁以上）。当下，世界各国老龄化加剧，AD患者人数始终以较快的速度增长，据统计，在美国，2020年患者人数为580万，其中，65岁以上AD患者人数每5年增加一倍^[1]。在中国，老年群体人数超过2亿，AD患者人数高居全球第一，至2050年预计AD患者数将达到3千万^[2]。

不幸的是，到目前为止，还没有有效手段可以治疗AD。针对AD的药物大多折戟于临床试验阶段，医疗上也只能在AD患者的生活质量改善上做出努力^{[1, 2]}。近期，来自麻省理工学院的蔡理慧（Li-Huei Tsai）教授团队，探索了声音、光线等感觉刺激对于AD治疗的潜在作用。她们发现，作为一种非侵入式的、非药物的手段，40Hz的感觉刺激不仅不会带来严重的副作用，还能在神经和行为方面给患者带来积极效果。

论文题目：

Gamma frequency sensory stimulation in mild probable Alzheimer’s dementia patients: Results of feasibility and pilot studies

DOI：

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0278412

01

非侵入式感觉刺激

AD是一种多方面的神经退行性疾病，其主要的病理学特征是淀粉样蛋白（amyloid-beta）和过磷酸化tau蛋白（hyper-phosphorylated）纠缠的过度积累^[3]。针对AD小鼠模型，采用基因改造或光遗传学刺激可减少淀粉样蛋白水平，改善记忆^[4]。除此之外，在AD患者身上也发现了神经网络振荡的扰乱^[5]。在EEG数据中，30-80Hz为gamma频段振荡，与注意、记忆等认知功能有关。但在AD患者以及AD小鼠模型中，研究者均发现该频段振荡发生了改变^[4，6]。不过，gamma频段振荡与AD病理学的关联尚未厘清。

针对上述问题，麻省理工学院蔡理慧教授团队使用40Hz的闪烁光作为非侵入式的gamma频段振荡（Gamma Entrainment Using Sensory stimuli，GENUS），施用于AD小鼠模型，结果发现40Hz的闪烁光有效减轻了AD有关的病征（如淀粉样减少）^[7]。当每天为小鼠施用40Hz闪烁光，持续3-6周后，它们的认知表现也有所改善^[8]。

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一些过往研究也表明，40Hz感觉刺激有助于改善人类的高级认知功能。例如，在桑塔内尔基（Santarnerchi）及其合作者的多项研究中，他们发现40Hz的经颅电刺激（transcranial alternative current，TACS）能改善健康人群的抽象推理、工作记忆，且具有频率特异性，即只有使用40Hz TACS才表现出了上述改善作用^[9]。

02

感觉刺激AD疗法初见曙光

目前，已有一些初期研究揭示了感觉刺激对于AD患者的潜在疗效。埃默里大学安娜贝勒·桑热（Annabelle C. Singer）团队招募了10位轻度认知损伤的AD患者，每天在家接受1小时的40Hz视听觉刺激，持续4或8周，她们发现gamma刺激安全、风险可容忍，在接收刺激8周后大脑的功能联结增强^[10]。

类似地，美国Cognito Therapeutics公司与耶鲁医学院的对14名轻中度AD患者的研究发现，相较于假手术组，持续6个月、每天1小时的40Hz视听刺激，让他们夜间睡眠显著改善，且日常生活能力没有进一步受损^[11]。

如何对AD患者施加40Hz感觉刺激？以蔡理慧团队所使用的GENUS为例，视觉部分研究者使用了色温在3900-4000K之间的白色LED灯组。其经改造后可闪烁和控制亮度，将向患者施加强度约390-400lux的光线。听觉部分则对患者施用40Hz、68dB的矩形脉冲，每25ms内矩形脉冲持续1ms^[12]。该套设备也已由Cognito Therapeutics公司推出便携版本，其造型类似于VR眼镜，患者可在家长期使用，并个性化设置适合自己的感觉刺激。

（A）视听刺激装置（B）实现视听刺激的电信号示意图

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0278412

蔡理慧团队使用GENUS完成了两项初期的临床试验，“在这些临床研究中我们很高兴看到志愿者没有出现任何安全问题，并且能够在家中持续地使用我们实验性的声光设备。”试验结果也展现出了这种非侵入式疗法的潜力。“我们发现大脑和行为上有一些显著的积极效果”，在试验中，控制组参与者随着疾病进行，表现出了典型的大脑萎缩（海马体体积减小、脑室体积增加），而试验组参与者的脑部并未表现出明显变化，与大脑默认模式以及内侧视觉网络有关的脑区之间的连接活动也明显改善，这些脑区与认知和视觉加工能力有关。

此外，试验组参与者也表现出更好的睡眠状况，认知表现（如面孔-姓名联结测验）也在3个月试验后明显提升^[13]。不过，在第一阶段的试验中，参与者也表示GENUS可能有一些轻微的副作用，如容易困倦，但整体而言，GENUS对于使用者的安全性值得夸赞。

03

潜力巨大的感觉刺激疗法

事实上，从小鼠研究开始，蔡理慧团队推出关于GENUS的研究还不到10年，但其进展极其迅速，由蔡教授与麻省理工学院神经技术教授爱德华·博伊登（Ed Boyden）共同创立的Cognito Therapeutics，目前已针对AD、帕金森病、多发性硬化、缺血性脑卒中等多项疾病积极开展临床研究，其中，针对AD以及轻度认知损伤已进展至关键临床阶段，计划将于2025年完成^[14]。

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Cognito Therapeutics也得到了外界的高度评价。2021年，公司的主流产品获得了美国药监局（FDA）颁发的突破性医疗器械认定（breakthrough device designation）^[15]，该项目旨在帮助患者更及时地获得创新技术，能够为Cognito提供关于设备开发和临床试验方案地优先审查和沟通，直到商业化阶段，而自2003年以来，鲜有AD疗法能获得FDA的这一认定。

市场也对Cognito Therapeutics公司表现出了极大兴趣。硅谷投资公司FoundersX领导了该公司的B轮投资，其合伙人梁海燕（Helen Liang）对Cognito的技术极为有信心，认为该技术作为一项“根本性的突破”，能够延缓神经退行性疾病的进程，一旦临床试验成功，梁海燕认为该产品具有统治市场的潜力，在AD缺少有效疗法的当下能够迅速普及^[16]。

在老龄化愈演愈烈的今天，人类面对AD尚无还手之力，各类药物试验多数石沉大海，声光疗法的出现不免令人激动，但它是否能成功开拓新的市场，有待更多临床试验数据的检验。 

参考文献

[1] https://www.cdc.gov/aging/aginginfo/alzheimers.htm

[2] Zhang, Y., Li, Y., & Ma, L. (2020). Recent advances in research on Alzheimer’s disease in China. Journal of Clinical Neuroscience, 81, 43–46. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2020.09.018

[3] Canter, R. G., Penney, J., & Tsai, L.-H. (2016). The road to restoring neural circuits for the treatment of Alzheimer’s disease. Nature, 539(7628), 187–196. https://doi.org/10.1038/nature20412

[4] Nimmrich, V., Draguhn, A., & Axmacher, N. (2015). Neuronal Network Oscillations in Neurodegenerative Diseases. NeuroMolecular Medicine, 17(3), 270–284. https://doi.org/10.1007/s12017-015-8355-9

[5] Wang, J., Fang, Y., Wang, X., Yang, H., Yu, X., & Wang, H. (2017). Enhanced Gamma Activity and Cross-Frequency Interaction of Resting-State Electroencephalographic Oscillations in Patients with Alzheimer’s Disease. Frontiers in Aging Neuroscience, 9. https://doi.org/10.3389/fnagi.2017.00243

[6] Verret, L., Mann, E. O., Hang, G. B., Barth, A. M. I., Cobos, I., Ho, K., Devidze, N., Masliah, E., Kreitzer, A. C., Mody, I., Mucke, L., & Palop, J. J. (2012). Inhibitory Interneuron Deficit Links Altered Network Activity and Cognitive Dysfunction in Alzheimer Model. Cell, 149(3), 708–721. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.02.046

[7] Iaccarino, H. F., Singer, A. C., Martorell, A. J., Rudenko, A., Gao, F., Gillingham, T. Z., Mathys, H., Seo, J., Kritskiy, O., Abdurrob, F., Adaikkan, C., Canter, R. G., Rueda, R., Brown, E. N., Boyden, E. S., & Tsai, L.-H. (2016). Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature, 540(7632), 230–235. https://doi.org/10.1038/nature20587

[8] Adaikkan, C., Middleton, S. J., Marco, A., Pao, P.-C., Mathys, H., Kim, D. N.-W., Gao, F., Young, J. Z., Suk, H.-J., Boyden, E. S., McHugh, T. J., & Tsai, L.-H. (2019). Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection. Neuron, 102(5), 929-943.e8. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.011

[9] Santarnecchi, E., Muller, T., Rossi, S., Sarkar, A., Polizzotto, N. R., Rossi, A., & Cohen Kadosh, R. (2016). Individual differences and specificity of prefrontal gamma frequency-tACS on fluid intelligence capabilities. Cortex, 75, 33–43. https://doi.org/10.1016/j.cortex.2015.11.003

[10] He, Q., Colon-Motas, K. M., Pybus, A. F., Piendel, L., Seppa, J. K., Walker, M. L., Manzanares, C. M., Qiu, D., Miocinovic, S., Wood, L. B., Levey, A. I., Lah, J. J., & Singer, A. C. (2021). A feasibility trial of gamma sensory flicker for patients with prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia (New York, N. Y.), 7(1), e12178. https://doi.org/10.1002/trc2.12178

[11] Cimenser, A., Hempel, E., Travers, T., Strozewski, N., Martin, K., Malchano, Z., & Hajós, M. (2021). Sensory-Evoked 40-Hz Gamma Oscillation Improves Sleep and Daily Living Activities in Alzheimer’s Disease Patients. Frontiers in Systems Neuroscience, 15, 746859. https://doi.org/10.3389/fnsys.2021.746859

[12] Chan, D., Suk, H.-J., Jackson, B. L., Milman, N. P., Stark, D., Klerman, E. B., Kitchener, E., Avalos, V. S. F., Weck, G. de, Banerjee, A., Beach, S. D., Blanchard, J., Stearns, C., Boes, A. D., Uitermarkt, B., Gander, P., Iii, M. H., Sternberg, E. J., Nieto-Castanon, A., … Tsai, L.-H. (2022). Gamma frequency sensory stimulation in mild probable Alzheimer’s dementia patients: Results of feasibility and pilot studies. PLOS ONE, 17(12), e0278412. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0278412

[13] https://news.mit.edu/2022/small-studies-40hz-sensory-stimulation-confirm-safety-suggest-alzheimers-benefits-1213

[14] https://cognitotx.com/

[15] https://www.businesswire.com/news/home/20210112005364/en/Cognito-Therapeutics-Receives-FDA-Breakthrough-Device-Designation-for-Next-Generation-Digital-Therapeutic-in-Alzheimer%E2%80%99s-Disease

[16] https://www.foundersxventures.com/post/cognito-therapeutics-raises-50-million-for-alzheimer-s-treatment-tech

作者：张旭晖 | 封面：freepik

编辑：光影 | 排版：骐迹