动脉粥样硬化性心血管疾病：降脂药物联合应用
引用: 张大庆, 赵水平. 降脂药物联合应用的大趋势 [J] . 中华心血管病杂志, 2022, 50(6) : 537-542.
摘要
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是目前危害国人健康和生命的首要疾病。血脂异常尤其是胆固醇升高是ASCVD的核心、致病性危险因素。《中国心血管病报告2018》显示过去10年间我国≥18岁人群血脂异常的患病率逐年攀升，总胆固醇水平增加了0.89 mmol/L。按照中国成人血脂异常防治指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标水平，我国ASCVD及其高危人群的LDL-C达标率不到30%，这些患者中90%以上接受他汀类药物单药治疗，达标率与所选用的他汀类药物效价无关，说明提高血脂达标率需要突破他汀类药物单药治疗的现状。近年不同脂代谢靶点干预的新药研发取得了有利的循证医学证据，使联合降脂治疗成为现实，推动了血脂指南的持续更新。目前以他汀类药物为基础的联合降脂治疗已成大趋势。
一、从血脂代谢看联合降脂的必要性
血脂代谢主要涉及胆固醇、甘油三酯（TG）、载脂蛋白（apo）和脂蛋白颗粒的合成和分解，需要脂蛋白受体、脂酶或脂质转运蛋白等共同参与。致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇主要指非-高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C），包含LDL-C、富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL）中的胆固醇以及脂蛋白（a）胆固醇［Lp（a）-C］。脂质代谢干预主要包括LDL-C和TRL的管理，前者通常采用降低胆固醇的药物，而后者则选用降低TG水平的药物。
1.多靶点干预低密度脂蛋白（LDL）代谢：
人体胆固醇有两种来源，一部分来源于食物，肠道胆固醇的吸收主要依赖于小肠上皮细胞上的尼曼匹克C1样蛋白1（NCP1L1）。遗传学研究显示NCP1L1基因突变，导致LDL-C水平每下降1 mmol/L可降低19%的冠心病风险，目前以NCP1L1为靶点研发出了肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布。另一部分源于自身合成，肝脏是胆固醇合成的主要场所，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶是胆固醇合成的限速酶，是他汀类药物的作用靶点。
大多数LDL由肝内和肝外的低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）进行分解代谢，占体内LDL代谢的70%~75%。家族性高胆固醇血症通常是由LDLR基因的功能缺失性突变引起，偶尔由载脂蛋白B（apo B）基因的功能缺失性突变或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）基因的功能获得性突变引起，表现为LDL-C水平显著升高和早发冠心病。非洲家系研究发现PCSK9功能缺失性突变者的LDL-C水平极低（0.36 mmol/L），且不影响其健康状态。PCSK9杂合子功能缺失性突变发生率在1%~3%，可使LDL-C水平下降11%~40%、冠心病发病风险降低46%~88%。目前降胆固醇药物PCSK9和apoB靶向抑制剂（包括单克隆抗体和寡义反核苷酸等）的研发取得了突破性进展，使得降胆固醇药物联合治疗成为现实，胆固醇的管理亦进入了新的阶段。
2.高甘油三酯血症（HTG）与ASCVD风险：
HTG是比较常见的血脂异常，发生率约13.1%~44%，主要见于糖尿病和代谢综合征人群。TG水平与TRL、非-HDL-C、残粒脂蛋白胆固醇（remnant cholesterol，RC）水平密切相关。RC代表除LDL-C以外所有致动脉粥样硬化的脂蛋白胆固醇，主要是TRL中的胆固醇，可直接进入内皮下参与动脉粥样硬化病变的形成，但目前尚未对RC进行常规测量，通常只对TG水平进行评估。61项前瞻性研究荟萃分析结果显示，TG水平每升高1 mmol/L，心血管疾病死亡风险增加13%。中国多省市15年随访的队列研究发现，HTG受遗传和饮食双重影响，凡参与体内TRL合成与分解的酶和/或受体的遗传性变异均有可能引发HTG，包括脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）、肝甘油三酯脂酶等。载脂蛋白C3（apoliporotein C3，apoC3）是TRL的组成成分，可通过抑制LPL对TRL的降解，减少肝脏对TRL残粒的摄取而升高血浆TG水平。目前多个人群队列研究发现，apoC3功能区突变的几率为1/150，可导致非空腹TG水平下降39%~44%，冠心病发病风险下降36%，缺血性血管疾病和缺血性心脏疾病发生率分别下降41%和36%。血管生成素样蛋白（angiopoietin-like protein，ANGPTL）是一类新发现的分泌性糖蛋白，ANGPTL3在肝脏特异表达，ANGPTL4主要在脂肪和肝脏表达，它们均可通过抑制LPL活性而调节TG代谢。对有欧洲血统受试者的观察研究发现，携带ANGPT4突变个体的TG水平降低13%，HDL-C水平升高7%，冠心病风险降低19%。另一项大规模冠心病人群研究发现，ANGPTL3功能缺失者TG水平降低17%，LDL-C降低12%，冠心病风险降低34%。以上研究夯实了HTG对ASCVD发生风险的作用，同时为HTG靶向干预提供了新的思路。
3.脂蛋白（a）［Lp（a）］与ASCVD风险：
Lp（a）是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，病理学研究发现血清Lp（a）水平与人体动脉粥样硬化斑块中Lp（a）的蓄积相关。稳定性冠心病患者基线Lp（a）水平与未来冠心病事件和心血管事件相关。观察研究显示Lp（a）-C每升高1 mmol/L，心肌梗死风险增加1.6倍。遗传学研究显示脂蛋白a基因（lipoprotein a gene，LPA）变异导致Lp（a）-C水每升高1 mmol/L，心肌梗死风险增加2.0倍。针对经他汀类药物治疗患者的研究发现，Lp（a）≥500 mg/L显著增加心血管风险，是他汀类药物治疗后的主要剩留心血管风险。针对冠心病患者遗传风险评分分析发现，Lp（a）水平每降低100 mg/L可降低5.8%的冠心病风险。2020年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识声明指出Lp（a）是心肌梗死和脑梗塞的独立危险因素。以上研究说明检测和控制Lp（a）水平对于ASCVD风险防控具有重要意义。
二、联合降脂管控ASCVD风险的循证证据
1.联合降脂治疗有利于胆固醇严格管理：
2.联合降脂治疗实现剩留心血管风险管理：
三、目前指南与共识对联合降脂的推荐
1.LDL-C目标值管理：
2.非-HDL-C目标值管理：
3.有关他汀类药物联合用药的剂量问题：
4.有关Lp（a）的问题：
综上所述，目前各种证据支持“胆固醇学说”，在ASCVD风险评估方面应全面联合LDL-C、非-HDL-C以及Lp（a）水平进行综合评价。为了实现LDL-C和非-HDL-C双达标，更好地管控ASCVD风险，基于脂蛋白代谢的复杂性和目前联合降脂治疗循证证据的积累，联合使用不同作用机制的降脂药物成大趋势。