利奈唑胺是噁唑烷酮类抗菌药物，主要用于治疗各种革兰阳性球菌感染，包括耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐青霉素链球菌（penicillin resistant streptococcus，PRSP）等，此外还用于治疗诺卡菌属、耐多药结核菌及其他分枝杆菌感染。利奈唑胺通过与50S核糖体亚基结合抑制蛋白质合成，从而防止与70S核糖体亚基形成复合物，从而抑制细菌生长。其常见不良反应是骨髓抑制，特别是血小板减少。很少有医师了解到利奈唑胺会引起乳酸酸中毒，然而其发生率占 6.8%，且可能会致命。乳酸酸中毒是一种机体组织和血液中pH值较低并伴有乳酸积累的疾病。目前，“明确的”乳酸酸中毒定义为血清pH <7.25，乳酸>4 mmol/L。“可能的”乳酸酸中毒定义为代谢性酸中毒，但血清乳酸值不确定。或血清乳酸水平升高，但血清pH值未确定。鉴于利奈唑胺引起乳酸酸中毒报道较少，笔者就相关文献进行复习，为临床提升药物疗效，降低利奈唑胺治疗风险提供帮助。
Apodaca和Rakita首次报道利奈唑胺治疗肺部努卡菌病11周时发生了乳酸酸中毒，患者在停药后迅速恢复。Tobias PE等描述了一名患者接受利奈唑胺治疗粪肠球菌引起的腹腔脓肿，治疗6周后，她的pH 7.187，血清碳酸氢盐10 mmol/L，阴离子间隙为 25 mEq/L，乳酸水平为16.1 mmol/L。在利奈唑胺停药并行2次血液透析和每日静脉注射硫胺素5 d后好转。董芳等报道了利奈唑胺治疗肺部感染时在用药第7周出现乏力、纳差、恶心，阵发性心悸等症状，予对症处理后患者症状无好转，测乳酸6.20 mmol/L，停用利奈唑胺后患者乏力、纳差、恶心等症状逐渐好转，7 d后测乳酸恢复正常。这些均表明利奈唑胺长期暴露（超过28 d）可能与乳酸酸中毒风险增加有关。然而，也有报道利奈唑胺治疗的第1天发生了乳酸酸中毒，Mao 报道了1例利奈唑胺治疗革兰阳性球菌肺部感染时在给药第3剂后出现乳酸升至10 mmol/L。国内有学者进行相关文献复习，指出利奈唑胺致乳酸酸中毒最早出现于用药后4 h，最晚出现于用药后16周，平均5.5周，有1例出现于停药后2 d。因此，乳酸酸中毒可以发生在利奈唑胺用药后任何时间段内。乳酸在肝脏中主要通过转化为丙酮酸进行糖异生作用。体内乳酸60%以上由肝脏代谢，慢性肝脏疾病的患者高乳酸血症的情况通常较轻，而急性暴发性肝病引起严重高乳酸血症常见，反映了肝脏清除能力降低和乳酸产量增加。利奈唑胺主要由肝脏代谢，严重肝硬化（Child PughC级）可降低利奈唑胺的清除。Palenzuela等人报道肝功能障碍患者血清利奈唑胺浓度是正常患者的4~6倍，易出现乳酸酸中毒，其发生乳酸酸中毒常为用药后的1~3周内，比一般人群发生乳酸酸中毒超过4周要短，这可能与肝功能障碍患者利奈唑胺血药浓度超标和乳酸积累有关。由此推测，肝功能损害时可影响利奈唑胺排泄进而发生乳酸酸中毒的风险升高。利奈唑胺主要是通过肝微粒体氧化代谢，约30%的原型药物经肾脏清除。药代动力学显示，利奈唑胺的蓄积在肾损害中并不常见。肾功能障碍时利奈唑胺剂量不需要调整，但肾功能不全可导致利奈唑胺清除延迟，进一步加重乳酸酸中毒的发展程度。肾脏在乳酸代谢中不起主要作用，因此，肾功能衰竭并不是利奈唑胺引起乳酸性酸中毒的主要危险因素。然而，肾脏的乳酸代谢接近30%，严重的肾脏损害有助于利奈唑胺诱导乳酸酸中毒。在临床实践中，许多肾损害患者存在代谢性酸中毒，因此即使是相对轻微的利奈唑胺引起的乳酸酸中毒也可发展为致命性酸中毒。因此，肾脏损害与利奈唑胺引起的乳酸酸中毒的发生率无关，但可影响严重程度和死亡率。Velez研究发现一名患有终末期肾病接受长期血液透析的36岁非裔美国人，在使用利奈唑胺治疗耐万古霉素粪肠球菌菌血症时发生了乳酸酸中毒。随后对这个患者进行检测m2706A>G和m3010G>A，但只有m2706A>G被检测到，未检测到m3010G>A。Carson等人描述了一名35岁的女性，她在服用利奈唑胺治疗胞内鸟分枝杆菌的播散性感染35 d后出现严重的乳酸性酸中毒，这个病人线粒体DNA多态性为A2706G。Del Pozo JL报道利奈唑胺诱导的两例肝移植患者发生乳酸酸中毒也检测到线粒体DNA A2706G多态性。综上所述，线粒体DNA A2706G多态性很可能与利奈唑利诱导的乳酸酸中毒有关。因此，给药前A2706G基因多态性分析可有效预防利奈唑胺引起的乳酸酸中毒。在利奈唑胺治疗期间，避免以下合并用药如破坏氧化磷酸化的药物，如抗逆转录病毒药物和异丙酚，可以增加乳酸的产生，并在极少数情况下导致严重的乳酸酸中毒；干扰线粒体功能的药物如氨基糖苷类、奥美拉唑、胺碘酮或氨氯地平联合治疗可增加意外利奈唑胺过度暴露的风险和相关的线粒体毒性。接受这些药物的患者应仔细观察患者有无恶心、呕吐、神志改变和动态监测实验室指标如乳酸、pH和血药浓度等，以防止患者利奈唑胺诱导的乳酸性酸中毒。有学者建议对有先天线粒体功能障碍的患者尽量避免使用利奈唑胺。值得提醒的是，乳酸酸中毒应在排除或纠正其他更常见的原因（如低氧血症、严重贫血、全身性或局部低灌注后才归因于利奈唑胺所致。因此，要做好鉴别诊断。利奈唑胺引起乳酸酸中毒的确切机制尚不清楚，然而，现有报道表明，利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒是由于利奈唑胺与线粒体核糖体之间的不良相互作用引起。利奈唑胺抑制线粒体蛋白合成降低呼吸链酶的含量，加速糖酵解，使乳酸的过量生产，与组织缺氧无关。正常甚至足够高的氧供、静脉血氧饱和度高以及对有效增加全身氧供的干预措施缺乏反应，表明氧利用的主要缺陷在线粒体水平。细菌核糖体有一个大的50亚基（LSU）和一个小的30亚基（SSU）。大亚基包含肽基tRNA形成的P位点、氨基酰基tRNA（AA-tRNA）进入的A位点和肽键形成的肽转移酶中心（PTC）。利奈唑胺通过与A位点结合发挥其治疗作用，从而阻止AA-tRNA进入或正确放置于PTC的活性部位。因此，细菌蛋白质的合成和生长受到抑制。线粒体的结构和功能与细菌核糖体相似。它们控制呼吸链复合物I、III、IV和V的某些组分的合成（ATP合酶）。在有药物蓄积风险的患者和那些天生更容易受到线粒体毒性影响的患者中，利奈唑胺与线粒体核糖体相互作用，干扰线粒体蛋白合成，降低耗氧量，加速厌氧糖酵解，最终导致乳酸酸中毒（修改来自）。利奈唑胺的疗效和毒性作用见Fig.1。血乳酸水平的测量是监测乳酸酸中毒筛查、风险分层和预后的基础。短暂的高乳酸血症并不一定预示着较差的临床结果，但持续的高乳酸血症与更差的预后有关。不同疾病住院患者的持续高乳酸血症与死亡率的大幅增加有关，与休克或低血压无关。乳酸水平与死亡率之间存在剂量-反应关系：初始血乳酸水平超过2.5 mmol/L与28 d死亡率增加显著相关 （HR， 3.22；95% CI， 1.74–5.98；P < 0.001）。据研究，利奈唑胺致乳酸酸中毒的死亡率为25.5%。这可能是因为临床发现乳酸酸中毒较晚，且大多患者出现了严重的呼吸衰竭。因此，在利奈唑胺治疗期间，尤其是老年人、有严重基础疾病、合并使用影响线粒体功能的药物和长期治疗的患者，应定期监测血乳酸水平，可以预防或早期发现利奈唑胺致乳酸酸中毒。早期识别利奈唑胺引起的乳酸酸中毒除了需要密切监测乳酸外，还要监测非特异性临床表现，包括恶心、呕吐、嗜睡、呼吸急促、心动过速和低血压等。在利奈唑胺治疗期间如出现胃肠道症状和呼吸困难可能是发生了乳酸酸中毒，呕吐和换气过度是消除挥发性和非挥发性酸的两种方法。利奈唑胺的制造商（辉瑞公司）也建议，出现恶心、呕吐、不明原因酸中毒或低碳酸氢盐水平的患者应立即接受医学评估。在利奈唑胺使用时出现疗效不佳或不良事件时应进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）以确保疗效和安全性。避免暴露不足或暴露过度以减少不良事件的风险。利奈唑胺用药48 h后即第5次给药前（达到稳态时）可做血药谷浓度监测，其血药浓度可通过液相色谱法、质谱法测定血清和透析液，其目标靶谷浓度应控制在2~7 mg/L甚至是2~10 mg/L，以确保疗效、避免不良反应。利奈唑胺血药谷浓度对肝肾功能受损患者乳酸酸中毒的发生可能有较大影响。根据药品说明书，Child Pugh A级和B级肝硬化患者和肾衰竭患者不需要调整利奈唑胺剂量，但Child Pugh C级肝硬化和终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者在使用48 h后应考虑减少利奈唑胺剂量并进行TDM，直到达到靶浓度。当利奈唑胺血药谷浓度超过目标靶谷浓度时应及时停药以预防乳酸酸中毒和其它不良反应的发生。利奈唑胺致乳酸酸中毒最有效的治疗方法是立即停用利奈唑胺，同时加强对症支持治疗及动态监测实验室指标如血乳酸、pH、血药浓度、血清碳酸氢盐、阴离子间隙等。体内维生素B1 缺乏可使利奈唑胺导致乳酸酸中毒，且维生素B1是呼吸链辅助因子，可以提高线粒体呼吸链复合体Ⅳ活性，因此，维生素B1可用来治疗利奈唑胺导致的乳酸酸中毒。对于轻度乳酸酸中毒并需要长期使用的患者可减量使用，具体做法是开始剂量一般为1 200 mg/d，4~6周后减量为600 mg/d，如出现不良反应还可减为300 mg/d，长期应用时患者均能耐受并获得好的疗效。体外肾脏替代治疗可快速和持续逆转利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒。与体外清除二甲双胍过量一样，乳酸>15 mmol/L和pH <7.2时应建议体外肾脏替代治疗。最常见的体外肾脏替代治疗是血液透析和连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno venous hemofiltration，CVVH），CVVH已被研究用于治疗严重酸中毒，是利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒的一种治疗选择。利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒是一种严重的疾病，在有药物蓄积风险的患者中，应密切监测血清利奈唑胺浓度和血乳酸水平。解决利奈唑胺致乳酸性酸中毒最有效的方法是停止使用利奈唑胺，对于轻度乳酸酸中毒并需要长期使用的患者可减量使用，对于严重乳酸酸中毒可采用停药和体外肾脏替代疗法。引用：张乃菊,陈天平,黄睿,陈重,张帆,孔令提,夏娟,刘金春.利奈唑胺致乳酸酸中毒研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2020,25(12):1408-1413.通用技术
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