[含焦量10.0]原罪（续二）
❶ 前言
话说前几天连续八卦了两发的《原罪》系列，
不少朋友在看过之后，总觉得咱搬运的那些paper吧，对于抗原原罪的实锤程度还是略显不足。
并且部分朋友还试图从某些含焦量更低的角度来寻找解释，比如：
会不会是Omicron本身免疫原性更低？（这个有可能）；
会不会是Omicron感染的症状较轻，而中和抗体水平和症状程度正相关？（这个勉强也有可能）；
以及……（针对上一集提到的Moderna增强针试验），扎一剂增强针不管用的话，万一扎两剂增强针就神奇地管用了呢？（这个其实还是有一丢丢可能）
又以及……（还是针对上一集提到的Moderna增强针试验），一定是NIAID实验没做好，疫苗打多了病毒打少了！（？？？）
❷ 上文回顾
免疫系统建立免疫应答，
就如同一般人掌握某门外语。
如果从小就开始学习呢，
各位既流利又地道地学好这门外语可谓毫无难度；
但如果成年后再开始学习呢，
就难免会带上某种受母语影响的奇奇怪怪的口音~
在上面这个粗略类比的语境里面，
所谓“母语”，就代表了免疫系统第一次接触的全新病原体；
（或者对于本次疫情来说，就是新冠病毒原始株，以及以原始株为原型设计的第一代疫苗）
然后所谓“外语”，
则代表免疫系统第二次第三次第N次接触到的，
发生抗原漂移之后的新病原体……
（对于本文而言，主要指的是Omicron）
最后，至于“奇奇怪怪的口音”嘛…
各位懂的，
就是我们这几天的焦虑主题——抗原原罪现象。
至于抗原原罪现象会有啥后果？
首先，最直观的是，
打了针对新款变异株的疫苗，
产生的却是针对老款变异株的中和抗体，
换句话说就是疫苗效果也许会打一些折扣~
（但并不是没有解决办法）
然后呢，遭得更惨的并不是疫苗，
而是所谓的自然感染~
简而言之就是，
那些打算靠着不停重复感染来获得免疫力的废柴们，
难免要被病毒给反复白嫖
当然，最惨的情况还没发生呢~
如果将来冒出来带原罪效应的高毒力变异株的话，
那么，对于各位躺平党来说，
以下惨剧说不定有可能重演……
——请品鉴：
↑ 一图秒懂啊各位，
上图的红框部分，
就是抗原原罪在一百年前的杰作~
❸ 来自小鼠的坏消息
为啥这形势一片大好的标题里头，偏偏要突兀地加一个形容词“naïve”（没有预存免疫）呢？或者说，那些有预存免疫的动物模型们，打过HDT家的黑科技疫苗之后，又是啥造型呢？咱不妨慢慢来八卦~
用人话来解释，这篇预印本的作者们搞了两次独立的动物试验，
第一次用的小鼠模型，
——具体试验设计如下：
分别给小鼠们安排了以下接种方案：
扎两针原始株疫苗；
扎两针流感疫苗（作为控制组）；
以及扎一针原始株疫苗外加一针流感疫苗。
以上三组小鼠分别扎完两针之后，又被继续安排接种了两针Omicron专门版的增强针。总而言之就是前后一共扎四针疫苗，每针之间间隔四周时间。
——试验结果，信息量超大啊各位：
其中左边是针对A.1原始株刺突蛋白的IgG滴度；
中间是针对A.1原始株刺突蛋白RBD结构域的IgG滴度；
右边则是针对Omicron变异株刺突蛋白RBD结构域的IgG滴度。
然后每张图里面不同颜色的柱子，
分别代表小鼠模型的三种接种方案：
其中黑色柱子代表接种过两针A.1原始株疫苗的小鼠们；
绿色柱子代表接种过一针A.1原始株疫苗（外加一针流感疫苗）的小鼠们；
粉红色柱子则代表接种了两针流感疫苗的控制组。
顺便解释一嘴，设置控制组的目的，是为了排除这款疫苗采用的委内瑞拉马脑炎病毒backbone可能造成的额外免疫原性干扰，可以说是考虑得非常周到了。
接下来，每根柱子下面的数字代表接种Omicron加强针的次数：
其中数字0代表没有接种Omicron加强针；
数字1代表接种一针Omicron加强针；
数字2则代表接种两针Omicron加强针。
最后，图C是接种一针Omicron加强针时的斑块减少法中和测定（PRNT80）战绩：
其中黑色柱子代表接种过两针A.1原始株疫苗的小鼠们；
绿色柱子代表接种过一针A.1原始株疫苗（外加一针流感疫苗）的小鼠们；
粉红色柱子则代表接种了两针流感疫苗的控制组；
可能有朋友会好奇，为啥没有接种两针Omicron加强针的PRNT80结果？对此，预印本作者，UW/HDT双料大佬Jesse Erasmus老师表示，一切都是为了抢跑……第二针Omicron加强针的PRNT80结果还没出来
所以咯，情况就是这么个情况，
各位眼尖的朋友估计已经看出来了，
上图可谓是……惨不忍睹……
——让我们先瞅瞅接种Omicron加强针之后，针对原始株的IgG抗体滴度：
↑ 对于那些已经接种过A.1原始株疫苗的小鼠而言，
不管继续接种一针或者两针Omicron增强针，
针对A.1原始株的IgG滴度都约等于不变~
其中蓝色柱子（接种过1针原始株疫苗）最具迷惑性……
打完Omicron加强针之后，刺突蛋白全长IgG滴度略有上涨，
但RBD结构域的IgG不涨反跌这你们敢信？？？
而对于那些没接种过A.1原始株疫苗的小鼠，
刺突蛋白全长IgG滴度倒是涨得挺明显，
但RBD结构域的IgG又是毫无波澜……
（所以，一句话总结：Omicron加强针和A.1原始株没有交叉免疫保护）
蓝色柱子（接种过一针原始株疫苗）继续接种Omicron加强针，RBD IgG倒是在见涨，
但滴度绝对值反倒不如粉红色柱子（没接种过原始株疫苗）……
所以之前打的那针原始株疫苗到底起了啥作用？
（一句话总结：对于Omicron的抗体滴度而言，两针原始株疫苗>两针Omicron专门版疫苗>一针原始株疫苗加一针Omciron专门版疫苗……
当然了，以上结果并不是完全挑不出毛病……比如说IgG滴度并不完全等同于中和抗体滴度；更不完全等同于中和抗体免疫保护水平。
并且测试以上滴度用的ELISA（酶联免疫吸附法）也有小概率特异度翻车的风险~但Erasmus老师他们显然不会留下这么明显的破绽，
所以他们又搞了堪称中和抗体测定金标准的空斑减少法（PRNT）中和试验~
——名词解释顺便走一个：
——结果……请仔细品鉴：
接种过两针原始株疫苗再扎Omicron加强针，中和抗体滴度可以说不动如山
接种过一针原始株疫苗再扎Omicron加强针，中和抗体滴度倒是略有起色，但仍然低于检出限
不接种原始株疫苗，直接扎Omicron专门版疫苗，中和抗体滴度反而应声而涨
所以原始株疫苗根本就是在赤裸裸地拖后腿啊可以说是~
这这这……这大写的抗原原罪
——或者，用作者Erasmus老师的原话来说就是：
❹ 来自仓鼠们的（好）消息
——具体试验设计如下：
一针A.1原始株疫苗；
一针Omicron专门版疫苗；
以及一针生理盐水（对照组）。
跑题完毕，
咱继续八卦仓鼠的惨剧，
顺便贩卖一颗小小的定心丸~
——请继续品鉴：
图A和图B分别是仓鼠鼻拭子的病毒RNA拷贝数和活病毒数量（半数组织细胞感染量）；
图C和图D则分别是仓鼠解剖后肺部、支气管和鼻部的病毒RNA拷贝数和活病毒数量。
黑色柱子代表对照组，
绿色柱子代表接种一针A.1原始株疫苗的仓鼠们，
粉红色柱子则代表接种一针Omicron专门版疫苗的仓鼠们。
Replicating RNA platform enables rapid response to the SARS-CoV-2 Omicron variant and elicits enhanced protection in naïve hamsters compared to ancestral vaccine
David W. Hawman et al,
bioRxiv 2022.01.31.478520; doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.31.478520
❺ 一点发散思维
而同样根据当初流感的经验……
遭得最重的，
大概也许可能是重复感染~
——请再品鉴：
“序贯感染……”
“严重抗原原罪……”
“严重限制新抗原表位的抗体应答”
——谨防昨日重现：
Original Antigenic Sin Responses to Influenza Viruses
Jin Hyang Kim, Ioanna Skountzou, Richard Compans, Joshy Jacob
The Journal of Immunology September 1, 2009, 183 (5) 3294-3301; DOI: 10.4049/jimmunol.0900398