早已跻身发达国家行列的日本，仍旧是世界上工作时间最长的国家之一，员工每年工作时间超过2000小时，而德国只有1300小时。就在辉瑞推出的全球首款ADC药物Mylotarg因安全性问题撤出美国市场的2010年，第一三共组建了ADC团队，DS-8201就此立项，一干就是将近十年。2019年12月，头对头击败Kadcyla和化疗的DS-8201在美国获批，适应症为HER2阳性乳腺癌，此后一路攻城拔寨，从乳腺癌拓展至胃癌、非小细胞肺癌，不断拓展着适应症的边界。更为重要的是，DS-8201这一划时代的产品，从连接子、毒素、偶联技术等多个方面进行优化创新，启发了一众后来者前赴后继。在日语里，“82”的发音与“HER2”相似，“01”则是研发人员对它成为一流药物的期许。从结果来看，DS-8201无愧这个名字。如今，接力棒交到中国企业手上，与PD-1相比，中外ADC领域的进度差急剧缩小。据统计，国内企业ADC管线数量已占全球管线的35%，其中进入临床阶段的近60个。这一波ADC热潮，能否将中国Biotech推到舞台中央？天时与地利
2013年，罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）于2013年在美国获批上市，用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗，次年大卖近6亿美元，此后销售额一路攀升，2022年全年收入为22.65亿美元，至今仍占据ADC药物年销售额榜首，而这一传奇的缔造者正是大名鼎鼎的基因泰克。而就在Kadcyla尚处于临床阶段之时，一些卓有远见的中国药企便已迅速跟上。日后拿下默沙东118亿美元大单的科伦博泰，正是脱胎于仿制药龙头科伦药业在2012年启动的内部项目。而中药起家的荣昌制药，旗下子公司荣昌生物也于2011年启动ADC项目维迪西妥单抗的研发。除此之外，恒瑞、齐鲁、百奥泰、东曜等等也纷纷在那段时期杀入ADC领域。但令人没有想到的是，Kadcyla带来的轰动效应并没有持续很久，拓展肿瘤适应症上的受挫、疗效和安全性上的质疑，使得全球ADC研发再一次黯淡失色。直到Mylotarg重新上市以及包括DS-8201在内的多款新药接连获得FDA批准，ADC这个源自100多年前免疫学家天才构想的药物机制，再次来到聚光灯下。而这一轮由波谷到波峰的技术周期演进，正为中国的Biotech带来完美的时间差，以科伦、荣昌为代表的一些默默坚持的药企，怀揣沉淀多年的技术积累，迎来了登场时刻。此外，ADC药物多模块的特质，使得其开发需要以一个系统工程开展，这正契合了中国医药在过去数十年来积累的全产业布局。例如，ADC的研发涵盖抗体、小分子、连接子等要素多组合优化，更多涉及产品的工程化改造和系统集成，而这正是以仿制药起家的中国药企熟识且擅长的领域。而到了生产层面，整合抗体、小分子毒素、生物偶联三方面能力缺一不可，涉及很长的供应链。康宁杰瑞的CEO徐霆曾表示，国内长三角地区的CRO/CDMO企业就能满足各种类型ADC不同的工艺开发及生产要求，而国外的ADC生产线组建，集齐全球供应商至少需要半年时间。时间与空间上的契合，犹如在合适的季节里选择良田耕种，中国Biotech在ADC领域开花结果便也不足为奇。MNC的合作，不仅意味着钱
除了内部因素，海外药企的青睐毫无疑问也是促成中国ADC火爆的重要推手。自2019年起，中国ADC Biotech与国外知名公司合作的消息频频传来。究其原因，一方面，在某些新兴靶点领域，中国的ADC Biotech已经成为先行者，临床进展处于世界第一梯队。
图：全球正在临床开发的CLDN18.2 ADC候选药物
资料显示，CLDN18.2 已经成为仅次于 HER2、TROP2、EGFR 的第4大ADC新药靶点，而在全球正在临床开发的14条CLDN18.2 ADC管线中，中国药企占据绝对多数，吸引包括阿斯利康、默沙东在内的MNC斥资引进。作为截至目前全球首款且唯一获批IND的靶向GPRC5D的ADC药物，礼新医药的LM-305近日也被阿斯利康看中，以6亿美元的总交易额将LM-305的全球研究、开发和商业化权益收入怀中。除了中国Biotech自身较强的竞争力外，海外巨头也有自己的考量。业界认为，默沙东频频与科伦博泰达成合作，并不惜重金入股，一定程度上反映出其在面对“K药”专利悬崖的焦虑心态。此外，开拓PD-1联合ADC疗法，也成为默沙东近年来在ADC领域多次出手的原因之一。中国ADC Biotech的突破成就，遇到求药若渴的海外巨头，自然一拍即合。而这样的合作，对中国的Biotech而言，意义是多重的。首先最引人注目的自然是资金的支持，招股书显示，得益与默沙东的合作，科伦博泰2022年前三季度实现收入6.24亿，而2021年同期这一数字仅为2637万元，前三季度亏损3.21亿，同比缩小51.2%，大大缓解了公司的财务压力。然而除此之外，对于科伦博泰而言，与默沙东的合作，还具有更加长远的价值。科伦博泰首席科学官谭向阳曾表示：“第一个交易的成交并不是因为科伦博泰做得无可匹敌的好，其实在默沙东的标准里，我们仍然有不足。在尽调的过程中，默沙东对科伦博泰的研发、临床、生产团队，实验室记录、管线数据等都非常严格。”在他看来，第一笔合作交易更像是学习的过程，“全过程中我们都保持着学生态度，这些因素建构了相互间的信任。”对于中国Biotech而言，能够借合作的契机发现与国际巨头的差距和不足并及时改进，其实际影响，可能要比纸面上的数字更加长久和深远。ADC会步PD-1的后尘吗？
论内卷程度，ADC不输于PD-1，从结果来看，市场终会出清，但过程肯定存在区别。由靶点、抗体、连接子、偶联方式、毒素五大要素构成的ADC，相较于PD-1，其在优化方式上更加多样，可拓展的能力更强，创新的潜力自然也就更大。这就意味着，中国的入局者面对的是一个空间更大、时间维度更长的赛道，在这样的赛道中赛跑，更加考验Biotech平衡短期与长期、创新与跟随、激进和保守的能力，在一场无限游戏中，相较于边界内的暂时领先，不断探索边界可能更为重要。可以确定的是，与PD-1一样，ADC将给创新药行业带来巨变，可以想象的空间很大只不过这一次，与国际领先水平差距只有半个身位的中国ADC Biotech们，眼光将不仅仅局限于国境线之内，借由出海的东风，向国外药物研发高地发起仰攻。—The End—
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