成人弥漫性胶质瘤的研究进展

全世界每年约有10万人诊断为弥漫性胶质瘤（diffuse glioma）；占所有新诊断癌症的1%以下，但其发病率和死亡率均高。最致命的胶质母细胞瘤占弥漫性胶质瘤的70%-75%，其总生存期中位数为14-17个月。2007年WHO仅以肿瘤组织学为标准对弥漫性胶质瘤进行分类。近十年来，肿瘤分子学的研究为胶质瘤形成和发展的复杂遗传机制、染色体和表观遗传学变化提供新的见解。因此，2016年WHO推出基于肿瘤形态和分子变化的新分类系统。美国旧金山加利福尼亚大学神经外科和流行病生物统计学系的Annette M. Molinaro等对十年来胶质瘤分类、临床和遗传学以及其它危险因素的研究进展进行综述，文章发表在2019年6月《Nat Rev Neurol》在线。

2007年WHO的胶质瘤分类指南是根据组织学标准制定的，因此观察者间的异质性很大，同一等级内患者生存率也有很大的差异。2016年，WHO将肿瘤形态、IDH突变和1p19q共缺失整合到成人弥漫性胶质瘤的新分类系统中，成人弥漫性胶质瘤分成5种主要类型：①胶质母细胞瘤，IDH野生型；②胶质母细胞瘤，IDH突变型；③弥漫性或间变性星形细胞瘤，IDH野生型；④弥漫性或间变性星形细胞瘤，IDH突变型；⑤少突胶质细胞瘤或间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变型和1p19q共缺失。新系统在两个方面尤为重要：不再把少突星形细胞瘤作为一个独立的实体；相反，通过IDH突变和1p19q共缺失状态，反映1p19q完整的星形细胞瘤或1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤的遗传特征。当组织学与分子特征不一致时，分子特征成为分类的主要决定因素。新系统较准确地描述诊断和预后的年龄。新分型的第7类型是中线弥漫性胶质瘤，H3K27M突变型，主要是发病年龄小，肿瘤位于脊髓、丘脑、脑干和小脑等中线部位患者，肿瘤的组织学分类通常较低，但其临床结果较差。

2016年WHO的肿瘤分类系统未采纳的其它肿瘤标志物也用于微调某些类型胶质瘤的预后。许多研究表明，端粒维持基因，包括TERT和ATRX突变对分类和预后的重要性。不同的DNA甲基化特征与胶质瘤预后相关。利用甲基化和基因表达分析发现，6种不同的泛胶质瘤DNA甲基化和转录子亚型，称之为LGM1–LGM6。基于DNA甲基化的分类用于规避观察者间的异质性，从而提高诊断精确度。替莫唑胺引起的DNA损伤可通过甲基化DNA-蛋白半胱氨酸甲基转移酶（MGMT）修复。MGMT启动子甲基化作为预后生物标志物的重要性已在多个临床试验和研究中得到证实。影响细胞周期信号通路的畸变是一种常见的细胞生长失控机制，在胶质母细胞瘤中，这种失控最常见的表现为CDKn2a和/或CDKn2b的纯合子缺失（50%-60%），现已确定为IDH突变型星形细胞瘤（包括胶质母细胞瘤）的预后不良的独立标志物。

在全球范围内，各国成人弥漫性胶质瘤的发病率差别很大。40岁以上的人群中，经年龄调整的星形细胞瘤的年发病率为6.8例/10万人。以北欧为主的国家人口比例，从美国的7.8到澳大利亚和新西兰的9.6，高于以亚洲或非洲为主的国家人口比例，从东南亚的1.9到印度的3.3。未来的研究将比较国家内部和国家之间的遗传、环境和区域生活方式的风险因素，有助于理解上述差异。大多数以人群为基础的研究表明，除地理差异外，胶质瘤的发病率因年龄、性别、种族和肿瘤组织学（或WHO 2016亚型）而不同；而且胶质瘤患者的生存率也因年龄、性别和肿瘤亚型而不同。星形细胞瘤的发病率随着年龄的增长而增加，在75岁至84岁之间达到高峰。在所有年龄段，男性的发病率均比女性高40%-50%。2000年至2014年，成人胶质母细胞瘤的1年和5年相对存活率分别为41%和5%，非胶质母细胞瘤的星形细胞瘤患者的1年和5年相对存活率分别为72%和44%。该年龄模式可能与获得恶性转化所需的多重基因改变时间有关。与存活率相关的其它因素，有肿瘤切除程度、卡诺夫斯基表现评分和治疗方法。

无癌症综合征家族史的胶质瘤患者中，5%-10%有胶质瘤家族史。与无一级亲属的胶质瘤患者相比，有一级亲属的胶质瘤患者患原发性脑肿瘤的风险增加两倍。有关连锁分析、全外显子测序和全基因组关联研究（GWAS）正在进行，目的是提高认识怎样的种系变异可能增加胶质瘤的风险。曾有一项大型GWAS研究验证25个单核苷酸多态性（SNP）与成人胶质瘤风险密切相关。其中，11个SNP与胶质母细胞瘤发生风险相关，19个SNP与非胶质母细胞瘤的发生风险相关，最强的相对风险是8q24.21处的变异，可致使星形细胞瘤、IDH突变型或少突胶质瘤发生的相对风险增加6倍以上。

对于成人弥漫性胶质瘤的发生，几乎没有确定的非遗传危险因素。仅认为电离辐射是造成神经胶质瘤的原因，但只有少数病例。电离辐射损伤DNA，在暴露后的7-9年内出现肿瘤。电离辐射对弥漫性胶质瘤的风险具剂量依赖性，低剂量电离辐射（如原子弹幸存者）和高剂量电离辐射（如用于儿童癌症的放疗）都会增加胶质瘤发生的风险。

许多研究表明，过敏史或其它特应性疾病，如花粉热、湿疹和哮喘等，与胶质瘤发病率较低有关；有过敏史的人患胶质瘤的风险显著降低的原因是特应性状态可转化加强免疫监视，从而早期抑制肿瘤生长。也有人认为，过度活跃的免疫系统能清除潜在的环境毒素。有关免疫细胞的变化影响肿瘤患者预后的重要性正在研究之中，将对免疫疗法的发展有重要意义。

最后作者总结，过去15年的研究成果为揭示胶质瘤发生的分子途径和遗传风险，以及今后的研究方向打下坚实的基础。将分子学数据整合到WHO 2016年弥漫性胶质瘤分类系统中，对于制定治疗方案和改善预测预后至关重要。将来需要在理解胶质瘤形成过程中的遗传和非遗传危险因素的相互作用、识别成人弥漫性胶质瘤特定分子亚型内的变异方面加强研究。此外，患者的免疫状态对胶质瘤形成的各个阶段所起作用也有待阐明。为解决这些关键性问题，未来的研究更需要加强国际合作，建立大数据库，包括临床结果和影像学数据。