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合成生物产业深度报告:工程化合成万物,生物经济颠覆性力量(附下载)



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(精选报告来源:报告研究所)


1. 产业分析:工程化合成万物,提高生物产品竞争力

1.1 DBTL 循环是生物制造开发关键,底层技术进步推动成本大幅降低

合成生物学:工程化理念的生物制造。合成生物制造本质是在工程学思想指导下,按照特定目标对生物体理性设计、改造乃至从头重新合成生物体系,通过生物学的工程化来造福人类。过去人类主要通过筛选和诱变育种的方式获得高产菌种,然而作为一种“以时间或人力换水平”的非理性策略,效率较低。近年来,基因测序、基因编辑、基因合成等关键底层技术的快速进步和成本不断降低,显著提升了对 DNA、RNA、蛋白质和细胞表型的设计和改造能力,合成生物制造得到了快速发展,人类已可通过工程化手段构建微生物工厂,生产所需的产物。

合成生物学的流程围绕 DBTL(Design-Build-Test-Learn)循环持续迭代,其目的是持续提升微生物性能,以打破最终产物的生产瓶颈。微生物代谢及其控制是非线性的复杂网络系统,细胞依靠其精巧的基因线路以及严格的调控机制来维持各项代谢活动的稳定,然而目前人类仍然缺乏对于系统运作的完整信息,因此优化代谢网络往往需要进行持续迭代优化,目前的通用模式为 DBTL。Design(设计):首先,根据所需要的最终产物,研究者选择合适的底盘细胞,确定目标产物的代谢通路、关键酶以及中间代谢物等。Build(构建):调用标准元件库,利用基因工程手段进行组装与菌株构建。Test(测试):进行实验测试,结合高通量分析或组学分析等手段对目标参数进行评估,主要分为两方面:1)外源或全新设计的代谢途径引入后,微生物系统的鲁棒性表现如何,能否在外界干扰下保持表型稳定;2)底盘细胞能不能适应新的合成途径,进而生产目标产物。Learn(学习):学习高通量分析等测试手段获得的结果,并对模型进行改进。获得性能优异的菌种之后,基于发酵工程技术,对以淀粉为代表的众多发酵底物进行发酵和分离纯化,得到目标产物。

DBTL 阶段的菌种性能将显著影响后续的发酵难度和分离纯化成本。以华恒生物为例,厌氧发酵法 L-丙氨酸可将生产成本降低 50%。目前好氧发酵在发酵工程中占据着主流发酵地位,但是好氧发酵过程中,由于相当多的能量进入三羧酸循环消耗掉,且有一部分物质用于细胞合成,这部分能量和物质都未进入产品生产,降低了物质利用效率和产品转化率。在厌氧发酵中,三羧酸循环基本没有活性,消耗的能量较少;且在厌氧发酵中细胞量较少,进入细胞合成的物质流较少,底物利用率和产品转化率较高。然而,厌氧发酵法的瓶颈在于,微生物经由厌氧发酵时由于不经过三羧酸循环,细胞几乎不利用氧气,容易造成还原力无法循环而失衡,阻碍菌体生长。中国科学院天津工业生物技术研究所张学礼团队创制的厌氧生产L-丙氨酸技术通过重新设计大肠杆菌代谢网络,实现平衡胞内还原力,获得在厌氧型发酵下高效合成L-丙氨酸。该基因工程菌株可以实现一步发酵合成 L-丙氨酸,发酵过程不产生二氧化碳排放,产品转化率提升到 90%,生产成本下降 50%。

底层技术的迭代发展推动了合成生物学研发成本的大幅降低。根据亿欧智库,人类基因组测序完成以后,基因测序的成本下降速度超过摩尔定律;第三代基因编辑技术——CRISPR/Cas9 的诞生相较于前两代技术,操作过程较为简单,因此也得以迅速普及;基因合成的技术也在不断提升,随着 DNA 合成成本的下降、组装和移植技术的不断改进,人们开始逐步具备对全基因组进行从头设计与合成的能力。“读、改、写”领域技术的持续迭代有望推动合成生物学研发成本的大幅降低。

1.2 产业链分析:市场空间广阔,政策及资本高度关注

按照我们在图一中对于合成生物制造流程的解释,我们将合成生物制造产业链划分为微生物菌株构建(DBTL 循环)、发酵工程、分离纯化和应用开发四个环节,而参与企业可分为上游工具层、中游平台层和下游应用层三类。DBTL 循环作为合成生物制造的基础,包含了上游工具层和中游平台层的企业。上游工具层企业主要提供合成生物学底层的技术和原料,包括 DNA 测序、DNA 合成、基因编辑、细胞培养基以及菌株。目前市场将不参与具体产品的后端商业化开发,通过整合工具层企业技术,搭建合成生物学自动化平台以实现 DBTL 循环,以为下游客户代工、参股或授权费的形式获得收入的企业称为平台型(平台层)企业。对于平台型企业而言,提升代工项目数量和质量,积累合成生物学微生物库,构筑强大的自动化技术壁垒是主要的发展策略。

应用层企业也称为产品型企业,专注于合成生物学产品的商业化。产品型合成生物学企业通常涵盖了发酵工程、分离纯化和应用开发三大环节,但不一定必须具备上游开发合成生物学平台的能力,部分企业可通过外包或合作的模式获取生产代谢产物的菌种或酶。产品型企业通过以合成生物学产品商业化落地的方式而获得收入,因此须投资建设发酵工厂,解决分离纯化环节难题,寻找产品下游客户及销售渠道,甚至主导合成生物学产品的下游应用开发。

合成生物学基础研究推进,产业资本加速投资,各国政府高度重视,2024 年我国政府工作报告强调生物制造为经济增长新引擎。根据《从全球专利分析看合成生物学技术发展趋势》及亿欧智库统计,2016-2021 年期间,全球合成生物学领域企业融资额由不足20 亿美元提升至180 亿美元,合成生物学企业融资额的快速提升主要得益于合成生物学领域基础研究的持续发展,2019 年全年合成生物学领域相关论文的数量已超过 1 万篇。近年来全球各国陆续出台一系列的合成生物扶持政策,包括建设合成生物学研究中心、进行项目资助,目前英美等国政府进度较快。我国政府也高度重视合成生物学的发展,2008 年香山科学会议首次探讨了合成生物学背景、进展和展望,并连续多年开展了合成生物学专题学术讨论,2022 年《“十四五”生物经济发展规划》明确将合成生物学列为重点发展方向。2024 年的政府工作报告中强调,“积极培育新兴产业和未来产业……积极打造生物制造、商业航天、低空经济等新增长引擎。”

2024 年全球合成生物学市场规模有望达到 189 亿美元,2019-2024 年期间CAGR或为28.8%,麦肯锡预测 2025 年合成生物学经济影响达到 1000 亿美元。根据CBInsights 数据,2019年全球合成生物学产业市场规模约为 53 亿美元,其中医疗健康、科研、工业化学品、食品饮料、农业和消费品分别占全球合成生物学市场份额的 39.7%、27.9%、20.9%、4.0%、3.5%以及 4.1%。到 2024 年,医疗健康、科研、工业化学品、食品饮料、农业和消费品六大板块的市场规模或将增长至 50.22 亿美元、39.61 亿美元、37.47 亿美元、25.75 亿美元、22.33亿美元、13.46 亿美元,对应的复合增长率分别为 18.9%、21.7%、27.5%、64.6%、64.2%以及43.9%。此外,麦肯锡预测到 2025 年合成生物学与生物制造的经济影响将达到1000 亿美元。

合成生物学在化工领域已展现出替代潜力,生物基塑料、生物基材料和生物能源为当前主要的发展方向。1,3 丙二醇(PDO)为最早应用合成生物学方法生产的生物基材料之一。在生物法工艺发明以前,杜邦及德固赛采用丙烯醛水合氢化法生产,首先通过丙烯醛的水化反应生成 3-羟基丙醛,随后通过加氢反应合成出 1,3-丙二醇,但丙烯醛水合氢化法的工艺缺陷在于丙烯醛获取困难、丙烯醛的剧毒性质以及产物质量相对较低。2003 年,杜邦通过工程菌将玉米水解产生的葡萄糖转化为 1,3-丙二醇,凭借原料易得、反应条件温和、环境友好等优势实现了对化学法的替代,并由此获得了美国总统绿色化学奖,并于2006 年实现生产。2009年,BioAmber 公司以小麦为底物,利用大肠杆菌成功实现了由葡萄糖生产丁二酸(也称琥珀酸)。2011 年,美国 Genomatica 公司积极从甘蔗、甜菜、玉米及其他植物中提取糖类原料,利用大肠杆推进 1,4-丁二醇生产的工业化进程。生物塑料的案例之一为凯赛生物,凯赛生物已经实现了生物法长链二元酸及生物基聚酰胺的量产。生物能源方面,Amyris 以甘蔗为底物生产生物法尼烯,Gevo 实现了纤维素异丁醇的生产,并且可以转化为异丁烯和石蜡基煤油。帝斯曼、科莱恩、杜邦等企业持续在纤维素乙醇的应用进行探索。

1.3 合成生物制造减碳降本,技术迁移性强,拓品空间大

合成生物制造相比传统化工三大优势:其一,合成生物制造原材料可再生,制造过程中反应条件温和,有效降低碳排放。首先,就材料端而言,传统化学合成法通常以原油和煤炭等化石能源的加工品为原材料,而合成生物学以糖类和纤维素等可再生的生物质为原材料,生物质在光合作用中可吸收二氧化碳。其次,就生产过程而言,生物制造过程通常在常温常压条件下进行,能耗低且产生污染相对较少,也能够显著削减生产过程中的碳排放。根据《Bio-based Chemicals A 2020 Update》一文的测算,与化学法相比,以乙酸和丙烯酸等为代表的 13 种生物基化学品每吨二氧化碳减排量可高达1.2-5.2 吨。

其二,生物制造相对化学工艺能耗成本降低,且菌种能够实现迭代优化,因此部分精细化学品仍具备显著的降本空间。以丁二酸为例,丁二酸是一种优秀的平台化合物,在化工、材料、医药、食品领域有着广泛的用途,被美国能源部列为未来12 种最有价值的平台化合物之一,可以衍生出众多下游产品,如 1,4-丁二醇、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、2-吡喏烷酮。丁二酸和 1,4-丁二醇聚合得到的 PBS(聚丁二酸丁二醇酯)是一种性能优良的生物全降解塑料。丁二酸远期市场潜力超过 270 万吨,大约有 250 种可以用苯为原料生产的化工产品都可以通过丁二酸为原料生产。一旦实现丁二酸的大规模生产,就可以部分取代石油化工产品苯。基于顺酐为原料的石油化工路线丁二酸工艺复杂,且常需高温高压,能耗物耗较高,同时化学合成还会造成严重的环境污染。张学礼团队通过理性改造和进化代谢技术提高丁二酸生产能力,设计的丁二酸合成途径使丁二酸的糖酸转化率接近理论最大值,生物法生产丁二酸单吨成本约1万元,相比化学法的 1.4 万元降低约 29%,丁二酸成本的大幅下降有望推动可降解塑料PBS的商业化进程。

其三,合成生物制造研发经验和设备可共用,拓品空间广阔。以凯赛生物的长链二元酸为例,长链二元酸是合成香料、尼龙工程塑料、热熔胶、树脂、耐寒性增塑剂、医药和农药等的重要原料,其中十二碳二元酸(DC12)和十四碳二元酸(DC14)分别是合成高级尼龙工程塑料尼龙 1212 和尼龙 1414 等的重要原料。十二碳以上的长链二元酸在自然界中并不存在,化学法合成路线长,反应需要高温高压,对催化剂要求比较苛刻,因此在工业规模上的长链二元酸品种较少,只有十二碳长链二元酸等少数品种,且收率较低,目前没有经济可行的合成方法,因此利用微生物的特异性转化能力,在常温常压下转化正烷烃或脂肪酸生成相应的长链二元酸成为新的方向。凯赛生物的生物法生产长链二元酸的重要优点在于可以使用相同的微生物、相同设备以及培养基,通过提供不同底物的方案生产各种不同碳链长度的长链二元酸,而化学合成法仅能生产单一二元酸,因此既降低了不同长链二元酸的生产成本,也有效的拓宽了产品品类。依托丰富的长链二元酸品种以及生物基戊二胺技术,公司可生产从尼龙510 到尼龙518等长链尼龙产品。

2. 未来驱动:全球低碳化加速产品渗透,非粮基工艺开发解决原料隐忧

2.1 欧盟碳关税构成“绿色贸易壁垒” ,生物基材料渗透率有望提升

碳边境调节机制(Carbon Border Adjustment Mechanism,CBAM)是欧盟希望使用碳关税逐步替代免费配额,解决气候政策不对称,使欧盟内外“碳平价”的手段。CBAM是欧盟在权衡自身贸易竞争力和碳中和目标后的政策产物。2007 年,法国前总统希拉克为应对美国选择不签署《京都议定书》和后《京都议定书》的状况,首次提出了征收产品碳关税。2021年 7 月,欧盟为了实现 “Fit for 55”目标(到 2030 年,欧盟温室气体净排放量较1990年至少减少55%;到2050年实现碳中和),公布了减排一揽子计划,引入了有关欧盟碳市场(EUETS)的改进措施,其中首次公布《建立碳边境调节机制》的提案细则,表明欧盟将通过征收碳关税来实现全球碳减排的目标。欧盟碳排放权交易系统(EU ETS)在其成立之初便面临了欧盟工业部门对于“碳泄漏”风险的担忧。如果欧盟境内企业的碳排放成本高昂,则有动力选择将生产转移到碳成本较低的境外国家,这将会对欧盟制造业发展和贸易格局形成冲击。因此在欧盟碳市场成立早期的 2005 至 2012 年期间,欧盟碳市场的配额绝大部分免费发放,但这导致碳市场未能起到激励减排的作用。根据妙盈研究院,2021 年以后,欧洲碳市场开始采取配额有偿拍卖机制,所有企业所需的配额都需要拍卖所得,其中能源行业没有任何的免费配额,需要全部通过拍卖获得;制造业的免费配额比例逐年下降,企业的实际生产成本或将持续上升。基于欧盟在全球商品消费市场中的重要地位,欧盟选择对进口商品进行同样的碳约束,为此欧盟制订碳边境调节机制(CBAM)。2022 年 6 月 22 日欧洲议会通过了议会版的CBAM方案。2023年 10 月起,欧盟正式开始 CBAM 过渡期试运行阶段,计划于2026 年1 月起正式开征碳关税。

CBAM 征收方式:过渡期无需缴纳,正式期碳税=碳排放量×欧盟与进口产品碳排放成本差额。在过渡期期间,相关行业的进口商品仅限于报关义务以及提供产品相关碳排放数据和情况,无需真实缴纳关税。过渡期结束后,欧盟将于 2026 年 1 月1 日开始以电子许可证的方式进行征收碳关税,单位碳排放所需缴纳的税额等于欧盟企业碳排放成本和进口产品碳排放成本的差额。在碳排放量的计算方面,现阶段主要核算产品的直接碳排放。基于“碳泄漏”风险和碳排放量较高的选择标准,现阶段 CBAM 适用于以下六大类进口到欧盟的商品:钢铁、铝、氢、水泥、化肥、电力,未来间接排放也可能被纳入碳关税征收范围。此外,欧盟还可能将塑料制品等其他存在碳泄漏风险的产品纳入 CBAM。由于欧盟实行碳排放交易制度多年,部分企业拥有部分免费碳排放额度,在 2026 年过渡期结束以后,欧盟计划逐步减少分配给本土企业的免费排放配额,并于 2034 年完全取消。基于公平原则,在计算进口产品碳关税时按照相应比例对其碳排放进行扣除,进口产品在生产国已经支付的碳排放成本也可以予以抵扣。

CBAM 的实施构成“绿色贸易壁垒”,欧盟体外地区出口欧盟成本将提升。CBAM形成了事实上的“绿色贸易壁垒”,这有利于避免欧洲企业在国际竞争中由于更高的碳排放成本而处于劣势地位。现阶段 CBAM 只豁免已加入欧盟排放交易体系的非欧盟国家,或者与欧盟碳市场挂钩的国家,而且这些国家必须对商品实际征收碳价。提案并未给予发展中国家和最不发达国家特殊待遇。对于中国和越南等生产型发展中国家,由于二氧化碳排放强度较发达国家更高,因此未来产品出口成本将进一步提升。

在过渡期内,六大碳排放密集型行业面临一定冲击,2026 年后行业覆盖将扩大。目前碳关税的涵盖范围包括钢铁、水泥、铝、化肥、电力、氢气共六个行业,覆盖标准考虑三方面因素:1)上述行业碳泄漏风险高;2)上述行业产生了 EU ETS 覆盖行业超过 45%的温室气体排放;3)实际的实施可行性。短期内 CBAM 对中国产品出口的影响较小,但长期影响将扩大,生物基材料的原料优势及合成生物制造的减排优势将转化为成本优势。2022 年,我国出口至欧盟的钢铁和铝金额分别为 169.1 亿美元和 53.7 亿美元,化肥和水泥出口额为 3.5 亿美元、0.1 亿美元,但上述CBAM产品的出口总金额仅占我国对欧盟出口商品总额的 4%。然而,欧委会正考虑逐步扩大CBAM的覆盖行业和范围,并纳入间接排放等因素,长期看随着免费配额的逐渐削减,出口成本将进一步提升。对于钢铁而言,根据李涛等人测算,如果按生铁价格每吨3180 元计算,随着免费配额削减速度的逐年加快,预计 2026 年以后生铁出口欧盟的单吨成本提升幅度将由3.8%上升至 2034 年的 35%。对于铝而言,根据安泰科数据,若只考虑直接排放,CBAM调节税使欧盟铝商品进口成本增加约 4%;若纳入间接排放,进口成本则提升13%。

我国推进《碳排放交易管理暂行条例》,加快构建碳排放基本制度框架。2024 年1月我国国务院总理签署国务院令,公布《碳排放权交易管理暂行条例》,自2024 年5 月1日起实施。该条例是通过市场机制控制和减少二氧化碳温室气体排放、助力积极稳妥推进双碳目标的重要政策工具。《条例》明确了监督管理机制,国务院生态环境主管部门建立全国碳排放权交易市场管理平台,加强对碳排放配额分配、清缴以及重点排放单位温室气体排放情况等的全过程监督管理,积极推进碳排放权交易管理基本制度框架的构建。除欧盟CBAM及我国,美国清洁竞争法案和 G7 国家气候俱乐部均有可能推出碳关税相关的政策。我们认为生物基材料及合成生物技术凭借低碳减排优势,在全球双碳政策的推动下渗透率有望进一步提升。

2.2 非粮化路线力图解决长期碳源隐忧

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