The Innovation | 纳米技术增强免疫治疗有望阻止肿瘤转移和复发

导 读

肿瘤侵袭转移是癌症治疗中的难点。在所有癌症导致的死亡病例中，肿瘤转移病例约占90%。不幸的是，目前仍然缺乏阻断转移的有效治疗手段。研究发现，纳米免疫调节剂可以极大地促进自身免疫全身性杀伤癌细胞，因而基于纳米技术的免疫治疗在阻止肿瘤转移和复发方面具有巨大前景。

近期，中国科学院化学研究所和美国莱斯大学生物工程系的研究人员总结了近年来通过纳米免疫治疗抑制癌症转移复发的不同策略，并深入讨论了纳米免疫调节剂研发的难点及所面临的挑战。结合转移性癌症纳米免疫工程的前沿趋势，重点介绍了不同的纳米免疫治疗策略（图1），并对基于纳米技术的创新工具提供了前瞻性的展望，这些工具有望为彻底根除转移性癌症提供临床实践的新思路。

图1 纳米免疫治疗抑制癌症转移复发

癌症转移和复发所涉及的细胞和分子机制十分复杂。从免疫学角度来看，癌细胞不仅可以迷惑免疫系统，实现免疫逃逸，甚至可以同化免疫细胞，使其成为转移的助力。例如：（1）肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞（Treg）和骨髓来源抑制性细胞（MDSC）可促进肿瘤生长；（2）免疫细胞分泌的多种细胞因子和蛋白酶可帮助癌细胞脱落及转移；（3）血小板在血液中可护送癌细胞向远端侵袭；（4）MDSC和中性粒细胞可协助构建转移前生态位（Premetastatic Niche，PMN）帮助癌细胞在健康组织扎根（图2）。

图2 癌症相关免疫微环境促进并协助癌细胞转移

因此，针对癌症的免疫治疗旨在逆转肿瘤产生的免疫抑制性微环境，并刺激固有免疫系统产生全身性抗肿瘤免疫反应，从而消除原发癌症，同时阻止癌细胞远端转移，并防止复发。然而，在传统免疫治疗中，肿瘤免疫应答的强度低，特异性差，因此肿瘤免疫治疗的临床应用仍有很大局限性。随着纳米技术的快速发展，纳米免疫治疗有望在抑制肿瘤转移和复发方面形成新的突破。结合近几年的前沿工作，纳米免疫治疗抵抗肿瘤转移复发的主要策略如下 （图3）：

图3 纳米免疫治疗抑制癌症转移复发的不同策略

1

逆转原发瘤的免疫抑制状态

癌症从发生到转移，是由一系列癌症逃逸机制引起的宿主免疫监视缺陷所致。在原发实体瘤中，癌细胞免疫原性极弱，无法有效激活免疫系统。纳米材料可以直接靶向并积累于原发瘤中，激活免疫细胞或诱导癌细胞暴露表面抗原，从而促进免疫系统杀伤癌细胞，并产生全身性的抗肿瘤免疫以阻止转移。如利用纳米材料引发肿瘤细胞免疫原性死亡(Immunogenic cell death, ICD)，被免疫细胞所识别，激发全身性抗肿瘤免疫效应，同时杀伤原发及转移癌细胞（图4）。

图4 肿瘤免疫原性死亡示意图

2

激发外周免疫系统的潜能

外周免疫器官是成熟免疫细胞定居的场所。一般情况下，免疫逃逸的癌细胞难以被外周免疫细胞所识别。精准设计的纳米材料可有针对性地激活外周免疫细胞使其具备抗癌能力。若将携带肿瘤抗原的纳米材料递送于外周免疫系统中，激活免疫细胞，有望实现对原发及全身扩散癌细胞的免疫杀伤。

3

防止肿瘤转移前生态位的形成

健康组织并不适合癌细胞的转移定植。在转移前，原发癌需要分泌多种因子及小泡，招募大量免疫抑制细胞，在转移部位构建一个适于转移的环境，即转移前生态位（PMN）。纳米材料可以通过干扰PMN的形成，阻止循环肿瘤细胞定植。比如，纳米材料可与受体结合，竞争性抑制免疫细胞募集，干扰转移前生态位的形成。

4

术后激活局部免疫反应

在临床治疗中，手术仍然是许多实体瘤的首选治疗方法。然而，术后残留的癌细胞很可能导致癌症复发。利用纳米免疫制剂进行癌症术后辅助治疗是一种极具临床前景的抗复发策略。纳米材料施用于手术伤口后，可局部激活肿瘤免疫反应，追踪并杀伤残留癌细胞，安全易用。

总结和展望

本文总结了近年来通过纳米免疫治疗抑制癌症转移复发的不同策略，并讨论了纳米免疫调节剂研发的重点。

尽管基于纳米技术的免疫治疗在抗肿瘤转移复发方面取得了巨大进展，但将这些策略真正应用于临床仍有很大挑战。首先，结构复杂的纳米免疫制剂大规模生产和质量控制存在困难；其次，纳米技术提高免疫应答的同时，须考虑可能带来的副作用；最后，纳米免疫治疗策略应在更高级的动物模型上评估，确保治疗效果可在人体重现。尽管如此，我们仍有理由期待纳米免疫治疗有朝一日能成为临床中抗肿瘤转移复发的利器，为转移性癌症患者带来希望。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(21)00099-0

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第二卷第四期以Review发表的“Nanotechnology-enhanced immunotherapy for metastatic cancer” (投稿: 2021-06-03；接收: 2021-10-11；在线刊出: 2021-10-14)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100174

引用格式：Zhang P., Meng J., Li Y., et al. (2021). Nanotechnology-enhanced immunotherapy for metastatic cancer. The Innovation. 2(4),100174.

作者简介

张沛森，华南理工大学附属第二医院博士后。主要从事纳米生物材料在恶性肿瘤及心脑血管等重大疾病的分子影像学诊断及联合治疗。主持国家自然科学基金青年项目1项。以第一/通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.，Small，Adv. Health. Mater.，J. Mater. Chem. B等国际期刊发表SCI论文9篇，累计发表SCI论文20余篇。2019年荣获博士研究生国家奖学金，中科院化学所青年科学奖特别优秀奖。

Kevin J. McHugh，美国莱斯大学生物工程系助理教授，德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT)癌症研究学者。主要研究方向包括：（1）利用多光子 3D 打印等技术开发单次注射疫苗的微纳米级药物递送系统；（2）发展可注射零级药物释放系统；（3）通过蛋白质和佐剂的时空控制来调节免疫反应；（4）使用药物控释技术提高癌症免疫治疗疗效;（5）开发与生物制剂兼容的新制造方法。第一/通讯作者论文发表在Science, Sci. Transl. Med., J. Control Release, J. Immunother. Cancer, Adv. Mater.等重要期刊上，累计发表SCI论文30余篇。

Web: http://mchughlab.rice.edu/

荆莉红，中国科学院化学研究所副研究员，中国科学院青年创新促进会会员。主要研究方向包括：（1）量子点光电功能纳米材料的设计合成及性质；（2）肿瘤等恶性生物学事件相关纳米影像探针的构建；（3）重大传染病相关医疗大数据管理及高通量生物信息分析。第一/通讯作者论文发表在Sci. Transl. Med.(封面), J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., ACS Nano, Chem. Rev., Biomaterials等重要期刊上，累计发表SCI论文50余篇，多次荣获化学所青年科学奖特别优秀奖和优秀职工。2019年入选中国医药生物技术协会造影技术分会第一届委员会委员。2020年入选英国皇家化学学会J. Mater. Chem. B杂志新锐研究者。2021年起担任Nano Research青年编委。

Web: http://people.ucas.edu.cn/~Jing_Lihong

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