The Innovation | 氮杂环丁烷的简洁构建

导

读

氮杂环丁烷是重要的饱和四元氮杂环化合物，是有机合成的重要中间体，也是药物分子常见的结构单元。由于其固有的环张力、空间拥挤的性质，从简单的初始反应物高效地制备多官能团化的氮杂环丁烷具有一定的挑战性，现有的合成方法通常需要高功率的紫外光且适用范围局限。日前，张国柱课题组联合刘运奎课题组实现了可见光诱导下铜光敏剂催化的简单烷基胺和炔烃的[3+1]自由基串联环化反应，构建氮杂环丁烷。

图1 图文摘要

氮杂环丁烷广泛存在于天然产物和生物活性分子中，如何高效地选择性合成氮杂环丁烷对有机合成化学家而言极具吸引力与挑战性。传统的合成方法包括4-exo-tet环化反应、分子内和分子间的光诱导[2+2]环加成反应以及氮杂三元环的自由基扩环反应等，往往需要在高能紫外光和贵金属铱、钌光敏剂等高热条件下才能实现，对底物的取代基要求苛刻，底物适用范围窄。因此，开发新的合成方法来获得具有不同取代基和立体化学结构的氮杂环丁烷骨架具有重要意义。

2021年张国柱课题组报道了一例光诱导廉价铜光敏剂催化烷基碘代物和炔烃的分子间反应，通过两次碳氢键活化的策略构建了一系列的环丁醇衍生物(Nat Commun. 2021, 12, 6404)，其特点是炔作为两次自由基受体，降解成为一碳合成子。同时受到刘运奎课题组(Org. Lett. 2020, 22, 8888. ACS Catal. 2020, 10, 7563.)通过光诱导铜催化叔胺与芳香炔烃的交叉偶联有效合成烯丙基芳烃方法(如图2C所示)的启发，张国柱课题组联合刘运奎课题组实现了可见光诱导下铜光敏剂催化的简单烷基胺和炔烃的[3+1]自由基串联环化反应，简单、高效、模块化地合成了一系列氮杂环丁烷骨架。该反应以两组分或三组分的方式发生。炔烃有效地捕获光生成的α-氨基烷基自由基，形成乙烯基自由基，通过1,5-HAT和4-exo-trig自由基环化反应生成目标产物。薛小松课题组通过密度泛函理论(DFT)的计算表明，叔自由基中间体是环化成功的关键。

图2 研究背景和当前工作

作者用二异丙基乙基胺和4-甲酸甲酯苯乙炔作为模板底物对反应条件进行了筛选，在蓝光照射下，铜光敏剂[(DPEphos)(bcp)Cu]PF₆和乙腈参与反应的条件下得到氮杂环丁烷的产物，反应具有优秀的非对映选择性并达到93%的收率。在最优的反应条件下，作者对炔烃的底物范围进行了探究(图3)，结果显示一系列不同的缺电子或富电子取代基的芳基炔烃如三氟甲基、氰基、磺胺和酰胺(4c−4g), -甲基,叔丁基和甲氧基(4b−4n)等, 杂原子炔烃2-乙基吡啶(4o)，烷基炔烃(4p, 4q)都能以较高的收率和优秀的非对映选择性得到氮杂环丁烷产物，内炔烃(4r, 4s, 4t)生成含有两个相邻季碳中心的氮杂环丁烷。一些更复杂的炔烃，如胆固醇和雌酮衍生物，也能以中等至良好的收率得到目标产物4u和4v。此外，抗癌药物分子埃罗替尼也可以很容易地转化为氮杂环丁烷衍生物(4w)，展示了该方法在药物探索方面的潜在研究价值。

图3 底物适用范围研究

作者随后探索了烷基胺的底物范围(图3)，α-氨基烷基自由基形成需要未取代的直链烷烃部分，乙基、甲基 (6a) 和苄基 (6b, 6c)，以及含有仲碳，例如异丙基或环状烷烃(6d, 6e)的三级胺也可以生成螺环结构的氮杂环丁烷。作者进一步探究了炔烃、醛和胺进行三组分反应的可行性(图3)。一系列线性(n-Pen)或支链(i-Pr)醛(7b-7e) 和官能团化的醛(例如，Cl-、MeOOC- 和苯基-或杂芳基-)(7f-7i) 以及香茅醛(7j)都可以兼容。

图4 机理验证实验

为了进一步了解反应机理，作者进行了几次机理实验(图4)。包括自由基TEMPO实验，氘代实验以及合成相关的CDC中间体来验证该反应的自由基机理。密度泛函理论(DFT)的计算表明，叔碳自由基中间体是环化成功的关键(图5)。

图5 密度泛函理论(DFT)计算

基于上述实验，并通过调研文献提出了可能的反应机理(图6)。首先，对于双组分反应，激发态的铜光敏剂(I)* [E_1/2(CuI*/Cu0) = +0.63 V vs. SCE]被二异丙基乙胺还原(MeCN中0.68 V vs. SCE)，通过单电子氧化过程形成氨基自由基阳离子物种A；通过去质子化生成α-氨基烷基自由基B；该自由基被炔烃捕获生成乙烯基自由基物种C；进一步通过1,5-HAT过程，生成了新的叔碳自由基中间体D；叔碳自由基发生4-exo-trig型环化反应生成中间体E, 被Cu(0)还原或者质子化得到最终产物3a。三组分反应机理类似，不同的醛和仲胺缩合产生亚胺离子。通过SET单电子转移过程，形成关键的α-氨基烷基自由基B。经历类似的循环过程得到最终的产物。

图6 可能的反应机理

总结和展望  

作者报道了一个烷基胺与炔烃的分子间[3+1]自由基串联环化反应，通过光氧化还原铜催化的策略活化两个α-氨基C(sp³)-H键，构建高度官能团化的饱和的氮杂环丁烷骨架。三组分反应的成功进一步扩大了底物范围。该方法将与药物相关的 N-杂环骨架引入复杂的分子环境中，为药物和天然产物衍生物的结构后修饰提供了潜在的有效手段。

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原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00040-6

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第三期以Report发表的“Azetidine synthesis enabled by photo-induced copper-catalysis via [3+1] radical cascade cyclization” (投稿: 2022-01-04；接收: 2022-04-12；在线刊出: 2022-04-19)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100244

引用格式：Li J., Yu L., Peng Y., et al. (2022). Azetidine synthesis enabled by photo-induced copper-catalysis via [3+1] radical cascade cyclization. The Innovation. 3(3),100244.

作者简介

张国柱，华中师范大学化学学院教授/博士生导师。研究领域集中在：1. 廉价过渡金属催化卤代烷烃自由基不对称成键反应研究；2. 廉价化学品包括卤代烷烃，1,3-丁二烯，小分子张力环等在过渡金属催化下的高选择性成环成键反应构建潜在药物活性分子。发表学术论文40余篇。

Web: http://chem.ccnu.edu.cn/info/1057/8573.htm

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