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成人不明原因发热的诊断概况

临床上医生的经验往往直接影响着本病的诊断和治疗水平，但诊治FUO还是有一定的规律可循的，大多数FUO疾病经系统询问病史、全面细致的体格检查、必要的辅助检查及试验性治疗还是可以确诊的。

不明原因发热患者的处理

1　概念及机制

发热的分度(腋窝)：低热37.3 ℃～38.0 ℃，中等热38.1 ℃～39.0 ℃，高热39.1 ℃～41 ℃，超高热41 ℃以上。人体最高的耐受温度40.6 ℃～41.4 ℃。

内致热源(endogenous pyrogens，EN-P)又称白细胞致热源，包括IL-1、IL-6肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素等。内致热源分子小，可以透过血脑屏障直接作用于体温调节中枢的体温调定点，使体温调定点上升，体温调节中枢发出新的冲动，通过垂体内分泌因素使代谢增加，通过骨骼肌收缩产热或通过交感神经使皮肤血管及立毛肌收缩减少排汗，这些综合调节使得产热大于散热，体温升高。

③国内1998年全国发热性疾病学术研讨会上将FUO的定义为：发热持续2～3周以上，体温≥38.5 ℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者^[ 4 ]。

2　FUO的分类

首先按诊断分两大类：感染性疾病或者非感染性疾病。后者包括恶性肿瘤性疾病、结缔组织疾病及炎性血管疾病、其他疾病。

2.1　感染性疾病

此类疾病起病急，一般状态欠佳，毒血症状重(寒战、发热、血象示单核巨噬细胞系统反应明显)，靶器官损害(呼吸道症状、肺部阴影、尿路刺激征、心脏改变等)，有时伴全身多系统功能改变(肝肾功能损伤)，特异性病原体检查可呈阳性。严重者感染播散可并发菌血症、感染性休克而危及生命。

我国发热待查疾病报道中感染性疾病占的比例最大，约在48.2%～61.4%^{[ 5 , 6 , 7 ]}，发病率较高的有：结核菌感染、肺部一般细菌感染、感染性心内膜炎、泌尿系感染、上呼吸道病毒感染、布氏杆菌病等。细菌混合感染多见，病毒感染常见的是巨细胞病毒感染或EB病毒感染。

Efstathiou等^[ 8 ]研究认为，如FUO中满足：①C反应蛋白(CRP)>60 mg/L，②嗜酸粒细胞<4×10⁷/L，③铁蛋白<500 mg/L三项，则感染性疾病的可能性大，三项指标至少符合2项其诊断为感染系统疾病的敏感度与特异度为91.4%和92.3%，其阳性预测值与阴性预测值为86.5%和95.2%。而国内学者研究报道降钙素原(PCT)结合超敏C反应蛋白对于FUO中感染性疾病的诊断敏感度为95%^[ 9 ]。

2.1.1　FUO常见的感染性疾病及特点

⑴结核病：导致FUO的结核病占感染系统疾病的16.7%～43.1%^{[ 5 , 6 , 7 ]}。典型的结核病患者多伴有低热、盗汗、乏力、食欲减退等结核中毒症状，结合影像学检查其诊断已经不难。但临床上导致FUO的结核病多为：肺结核合并感染、结核性胸膜炎、干酪性肺结核、血行播散性肺结核(粟粒性肺结核)、肺外结核等。

结核病发病率高，某些肺结核不单纯发生在结核好发部位(双肺上叶及下叶背段)，且无结核的典型影像学表现(多态性、多灶性、多钙化)，常常与单纯肺部感染难以鉴别。故抗感染治疗病情有反复时结核的感染优先考虑^[ 10 ]。

⑵肺炎：社区获得性肺炎原体可为细菌(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌)、不典型致病菌(支原体、衣原体、军团菌)、呼吸道病毒(流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒)、寄生虫感染或以上多种病原体混合感染。

④诊断有误，重新核实诊断。

③细菌因素：初始治疗未覆盖抗生素。如铜绿、不动杆菌、结核分枝杆菌、真菌、呼吸道病毒等。

⑶亚急性感染性心内膜炎：是由病原微生物循血行途径引起的心内膜、心瓣膜或邻近大动脉内膜的感染并伴赘生物的形成。此病最多见于风湿性心脏瓣膜病患者，表现为全身感染(发热伴寒战、头痛、肌肉关节疼痛)、心脏受累(心力衰竭、心房颤动、传导阻滞、心脏杂音)、脏器血管栓塞(脾、肠道、肾血管栓塞出现腹痛、血尿；视网膜血管栓塞出现视盲)、小血管损害(皮肤黏膜瘀点瘀斑)及免疫反应(肾小球肾炎、脾大、关节痛等)。心脏彩色超声可见赘生物，确诊有赖于血培养。典型者不难诊断，但对原无基础心脏病又无明显心脏杂音者诊断较为困难，其迁徙性脓肿成为FUO的病因之一。文献报道经食管超声心动图检测赘生物的特异度达91%～100%^[ 13 ]。

2.1.2　FUO不同病原体的特点

③多为泛嗜性感染，可同时出现多个脏器的损害，如心、脑、肝、肾、血管、胃肠道、皮肤等，但以某一个脏器损害为主。

以下列举几个常见的比较重要的病毒感染：

EB病毒感染率较高，我国总人群的感染率^[ 14 ]近90%，而且EB病毒感染后相当部分可在人体B细胞、T细胞、自然杀伤(NK)细胞内形成潜伏性感染。发病时可表现为：淋巴结炎、传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IMN)、严重慢性活动性EB病毒感染(severe chronic active EBV infection，SCAEBV)、噬血细胞增多症、恶性淋巴组织增生性疾病(T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤等)，以上类型青少年最多见的是IMN，成年人EB病毒感染多以发热、皮疹、消化道症状和肝功能异常为主；

CMV感染在健康成人相当普遍，当临床上遇到间质性肺炎、原因未明肺炎、异性淋巴细胞增多症疑诊传染性单核细胞增多症但嗜异凝集试验阴性者均应想到本病，特别是免疫抑制的患者，CMV感染可导致肝功能异常、肝大、脾大、合并脉络膜视网膜炎等表现。因人群感染CMV概率很高，故血清特异性CMV-IgG抗体阳性均提示CMV感染而不做确诊依据，多以双份血清抗体效价增高4倍以上及尿液、肺泡灌洗液、脑积液、肝脏活其他组织活检检出CMV包涵体有确诊价值；

HSV感染前期多有上感症状，早期可见口唇皮肤、黏膜疱疹，或生殖器、外阴疱疹或溃疡，患者多高热，可表现为大脑炎、脑膜脑炎、脑膜炎、脊髓炎，严重者出现脑水肿、发生脑疝死亡，另外HSV肝炎为类似全身严重感染、败血症休克或一般重症肝炎，生前较少确诊，多于4～25 d死亡，因人群感染率高，其脑脊液、血清HSV阳性仅可证实曾感染过HSV，而其确诊依赖脑脊液双份抗体效价增高4倍以上或特异性抗体IgM阳性，或脑、肝脏组织中检出HSV包涵体。

其他病毒感染如肝炎病毒、人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)、汗坦病毒等，均有各自不同的临床表现，通过血清学检查诊断一般不困难。

Odabasi等^[ 15 ]发现1-3，β-D-Glucan葡聚糖水平>60 ng/L作为预测真菌感染的阳性界值，其敏感度为97%，特异度93%。酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测血液中GM水平可用于临床肺部曲霉菌感染的早期诊断和监测^{[ 16 , 17 ]}界值0.5和0.8的敏感度均为96.5%，特异度分别为85.1%和97.3%^[ 18 ]这两项检测已被美国和欧洲许多国家批准用于血液、肿瘤等免疫受损者中侵袭性真菌感染的诊断。

2.2　非感染系统疾病

结缔组织疾病及炎性血管性疾病此类疾病为风湿免疫系统疾病，发热为其活动的一种表现。一般女性多见，相对感染系统疾病病程长，毒血症状轻，长侵犯多个器官，可有皮疹、关节症状、浆膜腔积液、肝脾淋巴结肿大。可累计肺脏、肾脏、血液系统和分泌腺。

多见ESR升高，自身抗体阳性。如抗环瓜氨酸抗体(抗CCP抗体)是类风湿性关节炎(RA)的特异性自身抗体；抗Sm抗体是系统性红斑狼疮(SLE)的特异性自身抗体；HLA-B27多提示脊柱关节病；抗SSA抗体和抗SSB抗体要考虑干燥综合症诊断；抗Jo-1抗体阳性要考虑皮肌炎。

此类疾病糖皮质激素治疗效果明显，抗生素无效。临床常见的成人Still病、系统性红斑狼疮、肉芽肿性疾病、皮肌炎、血管炎性疾病。其中不伴肺部改变最常见的疾病为成人still病，伴肺部改变的结缔组织疾病最多见的为肌炎、皮肌炎；伴肺部改变的血管炎性疾病最常见的是韦格纳肉芽肿。

2.2.1　恶性肿瘤性疾病

⑤组织病理学检查为确诊金标准。

2.2.2　其他类疾病

⑦彩色超声：甲状腺增大，呈结节状低回声。经治疗，症状好转，而彩色多普勒检查甲状腺恢复欠佳的停药后有的会复发，停药后复发的再次用药仍有效。临床上建议用彩色超声恢复正常作为停药标准^[ 19 ]。

(2)组织细胞性坏死性淋巴结炎(histocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)即亚急性坏死性淋巴结炎、坏死增生性淋巴结炎。是以发热、浅表淋巴结肿大、白细胞减少为特点的少见的非肿瘤性疾病，病因不明。淋巴结肿大以颈部最为常见，多为痛性^[ 20 ]，发热高峰时淋巴结可增大热退后可缩小，1 d内即可有明显变化。淋巴结活检多见凝固性坏死及组织细胞反应性增生。还可见多汗、乏力、关节痛、肝功能改变、肝脾肿大、心脏改变、皮疹、贫血、血沉加快，甚至多浆膜腔积液，难以与风湿性疾病鉴别。

需注意本病有时可与系统性红斑狼疮(SLE)、成人Still病、混合结缔组织疾病伴发^{[ 21 , 22 , 23 ]}，治疗上应用抗生素治疗无效，糖皮质激素治疗效果较好。

(3)药物热：药物热是因使用药物直接或间接引起的发热^[ 24 ]是药物不良反应之一。Lohr等^[ 25 ]报道在发热原因待查中约1%～2%是由药物引起。

混合型：除发热外伴有畏寒和(或)寒战、头痛、关节痛、皮疹(斑丘疹、猩红热样皮疹、剥脱性皮炎)、肝肾功能损伤等。停药后多1～7 d体温恢复正常。

常见导致药物热的药物为青霉素类、头孢类药物、抗结核药等。

④停用可疑药物后体温迅速下降或消退。

3　FUO的诊断思路

发热伴肺部浸润性、结节性病变或实变且给予广谱抗生素治疗无效时，应从以下几种情况考虑^{[ 27 , 28 ]}：结核分支杆菌、非结核分支杆菌、真菌、产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的革兰阴性菌如肺炎克雷伯菌感染、免疫系统疾病肺部侵润如如韦格纳肉芽肿等均可表现为上述表现。但需要注意以下几点：

⑦肺的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)，肿瘤生长较慢，病史迁延。肺淋巴瘤可表现为肺部实变，同时可有支气管血管束增粗、纵隔淋巴结肿大等淋巴系统受累的表现。以上疾病最终诊断依靠病理。

⑦肺部肉芽肿疾病(韦格纳肉芽肿)典型表现为：上呼吸道病变、肺部病变和肾炎三联征。

⑤结节病。

发热伴腹部不适症状多见的疾病有：溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠结核、结肠癌、肠道淋巴瘤、伤寒、副伤寒、沙门菌属感染、疟疾等。但也应注意常见疾病的少见病型如：巨细胞病毒感染性腹泻、传染性单核细胞增多症(胃肠炎型)、金黄色葡萄球菌败血症、胃肠炎型急性心肌梗死等。

其中恶性组织细胞病比较少见，其是单核-吞噬细胞系统的组织细胞发生异常恶性增生，异常组织细胞浸润周身不同脏器的恶性疾病。各年龄均可发病，临床上急性、慢性两型，以急性多见，急性型常起病急骤，表现为原因未明的不规则形高热，进行性贫血(多数患者三系、二系或一系血细胞减少)、出血、肝脾淋巴结增大，全身脏器均可受累，迅速恶化，周身衰竭，预后恶劣，常数月内死亡。慢性可维持1年以上，少数可2年甚至更久。临床分6型：淋巴结肿大型、白血病型、骨髓型、皮肤型、神经型和脾功能亢进型。因脾脏多为弥漫浸润，故一般见脏器肿大，而不见明显肿块。诊断依据：周围血见到恶性组织细胞，骨髓图片见到异常网状细胞和多核巨细胞。有时行肝穿刺确诊。

发热诊断流程见 图1

4　结语

FUO的原因很多，近年，人们对FUO认识已逐渐拓展，但仍有很多FUO患者未能及时确诊，他们分布在呼吸科、感染科、内分泌科、妇产科、消化科、普外科等。FUO相关疾病的广泛性、不特异性、患者的依从性及临床医生对相关疾病的把握不同，使得部分FUO的确诊困难重重。而盲目应用抗生素、糖皮质激素、退热药等又可能掩盖病情、干扰FUO的诊断，甚至导致药物热。这就要求医务工作者进一步加强FUO相关疾病的学习，拓展思路，既要认识常见疾病，及时诊断，又要对罕见病有所了解，不随便排除。注重多科室合作，提高确诊率。完整的病史询问，认知细致的体格检查可能缩小FUO诊断范围，必要时也要选择性的加强辅助检查，也有利于提高疾病确诊率。各地区FUO疾病谱可能存在差异，行地区性多中心研究建立本地疾病谱，将有助于提高各科室临床医生对FUO疾病的认识，增强鉴别诊断的能力，缩短疾病诊断时间，减轻患者痛苦。

引用：石少敏,李珊珊,王静,等. 成人不明原因发热的研究进展及诊断概况[J]. 国际呼吸杂志,2016,36:(06)：475-480.