空军军医大学武胜昔/王亚周团队连续发文，报道脑缺血后星形胶质细胞去分化的新机制

近日，空军军医大学（原第四军医大学）王亚周教授、武胜昔教授联合复旦大学丁玉强教授在Nature的旗下期刊 npj Negenerative Medicine （JCR1区，IF=14.404）发表题为IRES-mediated Wnt2 translation in apoptotic neurons triggers astrocyte dedifferentiation论文，揭示脑缺血后星形胶质细胞去分化新机制。

脑缺血损伤后可造成相应的运动、感觉甚至自主神经功能障碍，其核心原因是神经元丢失。内源性神经元再生一直是神经科学家追求的梦想。目前公认成年脑内仅SVZ和SGZ两个脑区存在神经干细胞和神经元发生。大脑皮质在缺血损伤后是否有神经元再生尚不明确。星形胶质细胞可在损伤后表达多种神经干细胞标记蛋白，提示其可能具备神经干/祖细胞的某些特性。脑缺血损伤后反应性星形胶质细胞如何获得去分化表型，是否具有神经元再生潜能，对于理解脑缺血损伤的分子病理机制及研发治疗新策略具有重要意义。

本研究采用局灶性脑皮质缺血损伤模型，研究星形胶质细胞去分化机制及其在神经元再生中的作用。结果发现：皮质局灶性缺血可诱导小鼠、灵长类动物和人类凋亡神经元中Wnt2蛋白的快速上调，并激活反应性星形胶质细胞中的经典Wnt信号传导。损伤局部注射Wnt2 shRNA可减弱星形胶质细胞的去分化反应，而过表达Wnt2则可促进神经祖细胞标志物的表达和神经元再生。在Caspase-3-/-小鼠缺血皮质中，Wnt信号的激活和星形胶质细胞的去分化均受到抑制，而过表达β-catenin不仅可促进神经元发生，还可促进相应的功能恢复。进一步机制研究发现，凋亡神经元通过核糖体内部进入位点（IRES）介导Wnt2 蛋白翻译上调，干预IRES 介导的蛋白翻译中的关键蛋白DAP5可显著阻断缺血诱导的Wnt 信号激活和星形胶质细胞去分化。

本研究证明了皮质凋亡神经元可通过IRES机制上调Wnt2蛋白的翻译，进而触发反应性星形胶质细胞去分化，这一现象可能在小鼠、猕猴及人类保守。该研究揭示了一种诱导星形胶质细胞去分化的“SOS”机制，提示Wnt2/β-catenin信号可作为潜在的缺血性卒中治疗靶点。

npj Negenerative Medicine论文的第一作者是：樊洪、杨佳蕾、张坤、邢俊玲。通讯作者是空军军医大学的王亚周教授、武胜昔教授和复旦大学丁玉强教授。

上述研究证明皮质局部缺血后，星形胶质细胞可去分化，可能产生神经元，但具体哪一类星形胶质细胞亚群具有神经元再生潜能尚不明确，课题组进而采用新型微小皮质缺血模型，结合Retro-GFP标记，Nestin-CreER、PDGFRα-CreER、GFAP-CreER、Glast-CreER、Sox2-CreER、ROSA-YFP、ROSA-DTA工具小鼠，进行细胞命运追踪和干细胞剔除实验，发现皮质缺血后存在一过性的神经元发生，Sox2阳性星形胶质细胞是成年皮质中主要的具有神经元发生潜能的细胞。

另外，课题组在猕猴的局灶性缺血皮质中也观察到类似的Sox2的表达上调和DCX阳性细胞。该研究提示成年大脑皮质缺血后可能存在神经元发生，激活Sox2阳性星形胶质细胞可能有助于促进缺血皮质的修复。相关文章也于近期发表于NEURAL REGENERATION RESEARCH杂志（JCR1区），论文标题为：Transient neurogenesis in ischemic cortex from Sox2+ astrocytes。

NEURAL REGENERATION RESEARCH的第一作者是：樊洪、杨佳蕾、符帆帆。通讯作者是空军军医大学的王亚周教授、张坤讲师和中科院昆明动物所的胡英周研究员。

上述研究获得多项国家自然科学基金资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41536-022-00248-1

https://www.sjzsyj.com.cn/CN/abstract/abstract4646.shtml

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