首个！RNA编辑疗法递交临床试验申请！

Wave Life Sciences今天宣布递交其在研疗法WVE-006的首个临床试验申请（CTA），用以治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。WVE-006是一种潜在“first-in-class"的GalNAc共轭RNA编辑寡核苷酸，设计用于纠正SERPINA1 Z等位基因编码mRNA中的单个碱基突变，从而使具备功能的野生型α-1抗胰蛋白酶（AAT）得以恢复和循环。根据新闻稿，WVE-006是首个进入临床开发的RNA编辑疗法。

寡核苷酸指的是短链的DNA或RNA，它们具潜力通过不同机制来减少、恢复或调节RNA。由于寡核苷酸能够靶向极广范围的基因组序列，因此具潜力被开发作为许多不同疾病领域的疗法，包含那些以往被认为通过小分子或生物制品难以成药的靶点。根据新闻稿，Wave专有的PRISM平台是能够提供3种RNA靶向模式（编辑、剪接、沉默，包含siRNA与反义寡核苷酸）的平台。这些不同的RNA靶向模式整合了创新的化学技术，包含使用磷酰胍（PN）化学修饰的主链以及对立体化学的控制，进而优化寡核苷酸疗法的药物学特性。

AATD是一种可影响肺和肝脏功能的遗传疾病，由于缺乏具有正常功能的α-1抗胰蛋白酶，新生儿可能出现肝炎综合征，成年人则可能出现肝纤维化，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌。该疾病的主要病理特点是突变型AAT蛋白的积累，这些突变的蛋白会损害肝脏和肺部。在欧美国家和地区大约有20万名患者在两个等位基因上都有Z突变，被称为PiZZ基因型。目前AATD肺病的唯一治疗选择是通过每周静脉输注以递送AAT蛋白。而除了肝移植外，AATD肝病目前尚无治疗方法。

图片来源：公众号“细胞与基因治疗领域”

WVE-006为一经PN化学修饰、GalNAc偶联、潜在“first-in-class”的AATD在研寡核苷酸疗法，旨在修正突变的SERPINA1基因的转录物，以改善此疾病在肝脏与肺脏的病征。

去年12月，Wave与GSK达成战略合作，利用Wave的多模式RNA平台推进RNA药物，包括WVE-006。Wave获得了1.7亿美元的预付款与研究经费。此外，对于WVE-006，Wave有资格获得高达2.25亿美元的开发和上市里程碑等款项。

目前WVE-006的临床开发计划包括健康志愿者以及具有纯合PiZZ突变的AATD个体，旨在通过恢复血清中的野生型AAT蛋白来提供一种有效的机制证明途径。Wave预计在2023年第四季度开始对健康志愿者给药，并在2024年提供AATD个体的机制验证数据。

来源：药明康德