长了这么大，谁没打过针呢？一点寒芒先到，“血光之灾”继生。人生病了，要打针。植物“生病”了，要打针。就连小小的细胞也逃不过“打针”的命运。

桥豆麻袋…….细胞“打针”是咋回事儿？

这等技术活，谁来操作？

要知道，细胞的大小约在5-20 μm，只有头发丝直径的四分之一。给细胞“打针”，得用多小的针？退一万步讲，即使找到了这根针，谁能打这根针呢？姑且不思量你看不看得见这根“针”，或是这个细胞（人裸眼明视距离25cm时，最小分辨约为30.5 μm）。假设给我们安装上钛合金doge眼，能够洞悉一切，明察秋毫，然后凭借着我行我上的迷之自信，抄起比头发丝细的多的多的注射器，瞅准细胞，嘿咻，一兴奋，一手抖，不是针亡，就是胞亡。

看来这给细胞“打针”是个精细活，也是要命的活，一不小心，一个鲜活的细胞就一命呜呼。因此，得给它找个合适的工具，微操作仪就是不二之选。所谓微操作仪，顾名思义，就是一种可以用来进行微型操作的仪器（图1）。它通过一系列机械的转换，将宏观的动作，转换成微观尺度下的移动，用它来代替人类的手，最合适不过。

图1 mc-5微操作器

（图片来源：中国生命科学仪器网）

接下来，就要解决“看得见”的问题了。看不见细胞，看不见针，一切都只是空中楼阁。在这里，我们要感谢一下17世纪的列文虎克先生。借助他所发明的显微镜，人类可以看到最小为0.2 μm的物品，在这个尺度下，细胞膨胀的像个史莱姆（图2）。

图2 蔡司倒置显微镜细胞示例

（图片来源：中国生物器材网）

终于准备好了！可是针呢?

光学显微镜和微操作仪就是我们的眼睛和手，现在所欠缺的就是工具了。打针的材料是关键。现代医学用的针头，采用的是不锈钢金属，细长坚硬，对人体几乎没有副作用。对细胞而言，也应如此。

因此，给细胞打针的针头应该是这样的：

首先，得坚硬。软绵绵的针头打在软绵绵的细胞身上，就会出现你进它退，你退它进的欲拒还迎之感，因此，这针必须要硬。

其次，要有合适的尺寸。要知道细胞也就十来微米，要想给细胞打针，针头直径得小，但也不能太小，过细易折就是这个道理。目前比较安全的尺寸大概在0.1至0.2 μm之间。[1]

最后，得无毒。不能刚扎进去，细胞就含恨离世。

综上所述，硅材料是个很不错的选择，作为地壳的主要成分，无毒，坚硬。从加工的层面来看，技术成熟，随意拿捏。以湿法刻蚀得到的硅纳米线，尺径可调，长度可控，是目前最常用的细胞材料之一。[2]

细胞：为什么要打我Ծ‸Ծ？

其实是想看你~

现在万事具备，只欠东风，扎就对了。咦……等等，为什么要给细胞“打针”？让我们回到最初的起点，给细胞“打针”有什么特殊的意义呢？

图片来源：动漫《工作细胞》

其目的之一，就是将难以透过细胞膜的物质递送到细胞内。细胞吞噬物质并不是来者不拒的，这意味着一些药物与实验材料很难被输送到细胞体内。科研工作者很睿智地想到，能否像打针一样，将一些不容易进入到细胞的物质跨过细胞膜，注射入细胞体内呢？显微注射技术应运而生，并被广泛的应用于基因转染与体外受精等多个领域（图3）。不过，今天笔者所讲的重点并不是细胞显微注射技术，因为再往后我也不知道该怎么编了（狗头保命）。

图3 显微注射技术用于细胞内物质输送

（图片来源：果壳网）

细胞“打针”技术的目的之二，就是做人类的“眼”，点亮细胞。虽然在光学显微镜下，看得见这一群趴在表面皿上的细胞，但是细胞内部是什么样子，却是很难分辨的。最大的问题就是看不见。即便是高端的光学显微镜，在分辨一些细胞器上仍显得吃力，更不用说一些蛋白质和DNA了。

细胞内部纷繁复杂，仿若一个社会。驱动蛋白顶天立地，沿着细胞骨架，刻苦“搬砖”，像极了一个又一个的科研汪，承受着生活之重（图4）。核糖体孜孜不倦，将4进制编码翻译成多肽链。线粒体，财政部门，手握大权，控制着细胞内的“货币”——ATP。细胞核，政府部门，令行禁止。细胞就是在物质与物质之间，细胞器与细胞器之间的相互合作，进行着各种各样的生命活动。看得见细胞内的各种物质，就能帮助我们了解细胞的各种生命过程。

图4 肌动蛋白运输物质示意图

（图片来源：生命科学教育）

那么，怎么能把细胞点亮？

给细胞“打针”，打的不是寂寞，

是内窥镜

在2011年，Nanowire-based single-cell endoscopy一文中发展出了一种细胞内窥镜的设备，能够将可见光导入到细胞内，实现亚细胞区域的观察（图5）[3]。此后，借助荧光探针技术和电化学技术，一系列可以“看见”细胞内各种物质的内窥镜诞生了。

图5 细胞内窥镜示意图

（图片来源：参考文献[3]）

2018年，Advanced. Biosystems上发表了一种可以看见细胞内次氯酸含量的细胞内窥镜，借助微操作仪，将特殊制备的硅纳米线扎入细胞内，就能够检测细胞内任意位置的次氯酸（细胞内重要的活性氧物质，与消除细胞内病原体有关）浓度（硅纳米线的亮度与浓度相关），指哪儿看哪儿技能get√（图6）[4]。2019年，JACS上发表了一种可以看见细胞内物质NADH（又称还原性辅酶I，与ATP的合成相关）的技术，采用电化学手段，可以实时观察到细胞内NADH浓度的变化（图7）[5]。

图6 荧光共聚焦显微镜下的细胞（细胞膜为绿色）以及硅纳米线（红色）

（图片来源：参考文献[4]）

图7 NADH检测探针示意图

（图片来源：参考文献[5]）

正是这些给细胞打的“针”，啊，不，是细胞内窥镜，使我们看得见细胞的社会。看惯了人世间纷纷扰扰，去看看细胞的生活，还真有点刺激哈。希望有一天，我能“葛优瘫”一样地躺在沙发上，翘着小腿，喝着小茶，听着小曲，对面墙壁上有一幅巨大的投影，正在播放着细胞们的社会——细胞内各种蛋白往来穿梭，忙忙碌碌，然后我便惬意地舒口气，“嗯，巴适~”

参考文献:

(1) Gao, Y.; Longenbach, T.; Vitol, E. A.; Orynbayeva, Z.; Friedman, G.; Gogotsi, Y. Nanomedicine (Lond). 2014, 9, 153-68.

(2) Miao, R.; Mu, L.; Zhang, H.; She, G.; Zhou, B.; Xu, H.; Wang, P.; Shi, W. Nano Lett. 2014, 14, 3124-9.

(3) Yan, R.; Park, J. H.; Choi, Y.; Heo, C. J.; Yang, S. M.; Lee, L. P.; Yang, P. Nat Nanotechnol. 2011, 7, 191-6.

(4) Cao, X.; Mu, L.; Chen, M.; Bu, C.; Liang, S.; She, G.; Shi, W. Advanced Biosystems. 2018, 1800213.

(5) Ying, Y. L.; Hu, Y. X.; Gao, R.; Yu, R. J.; Gu, Z.; Lee, L. P.; Long, Y. T. J Am Chem Soc. 2018, 140, 5385-5392.

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