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寿命最多延长20%!《自然》论文找到逆转衰老重磅线索

学术经纬 学术经纬 2023-04-28
▎药明康德内容团队编辑  

随着年龄的增长,衰老是所有生物不得不面对的过程。如何破解衰老过程的生物学机制、找到延缓甚至逆转衰老的方法,一直是科学界的热点问题。

最近,一项发表于《自然》杂志的研究通过对人类和其余4种模式动物转录过程的分析,找到了动物王国普适的衰老线索:随着年龄增长,转录过程变得越来越“潦草”,导致转录形成的蛋白质质量下降;相反,热量摄入限制、胰岛素信号干预这两项策略可以逆转上述过程。同时,该研究还找到了延长个体寿命的潜在靶点。

研究人员指出,这项研究揭示了动物衰老的基本分子机制,并提出延长寿命的干预措施,为促进健康老龄化提供了重要线索。


在基因调控生命活动的过程中,转录是一个关键步骤:在RNA聚合酶的催化下,以DNA双链中的一条反义链为模板,遗传信息根据碱基配对原则形成蛋白质合成的指挥官——mRNA。而在转录过程中,转录延伸(transcriptional elongation)至关重要。在这个阶段,RNA聚合酶沿着DNA模板向前移动,推动着新生RNA链的3’端不断延伸。一旦这个过程出错,最终合成的蛋白质也不能幸免,并且可以导致多种疾病。

不幸的是,随着个体的衰老,细胞内的一系列分子过程开始频频出错:基因突变频繁出现,染色体末端断裂导致长度缩短……一些研究已经发现,在衰老过程中,基因表达中的变化与错误逐渐增多。不过,以往的研究只揭示了转录组如何适应、被衰老过程中的压力所影响;相反,转录过程与衰老之间的直接联系,却一直缺少研究。

在这项最新研究中,来自德国科隆大学、马克斯·普朗克衰老生物学研究所、哥廷根大学等机构的科学家通过一项大型联合研究,从全基因组层面分析了线虫、果蝇、大鼠、小鼠和人类这5种极具代表性的动物的转录过程,并且揭示了这些转录过程与年龄相关的变化。

Pol II在不同动物中的延伸速度(图片来源:参考资料[1])

分析结果显示,伴随着衰老进程,这5种动物的转录呈现出了惊人的一致变化。在转录延伸阶段,RNA聚合酶II(Pol II)开始变得不安分:它们沿着DNA模板移动的速度加快,但与此同时,Pol II负责的转录过程准确性却在下降。就像是一位急着提前交卷而潦草答题的学生,衰老个体的Pol II会导致转录过程的答卷——合成的RNA出现大量错误。

除此之外,研究团队还观察到RNA剪切过程的变化:错误的RNA剪切增多,同时形成了更多的环状RNA,这些变化是转录过程受扰动的标志,并与寿命缩短相关。

不过幸好,这项研究带来的可不全是坏消息。限制饮食中的能量摄入、抑制胰岛素信号传导,在以往的研究中是两类常见的延寿干预手段。这项研究分析了这些策略对转录延伸速度的影响。在线虫、小鼠和果蝇实验中,调控胰岛素信号的基因出现突变时,Pol II的移动速度慢了下来;此外在限制能量摄入的小鼠中,Pol II的移动速度也更慢了。

那么,一旦转录延伸步骤降速了,Pol II就可以变回细心的答题者、最终延长个体寿命吗?研究团队借助基因编辑工具对线虫和果蝇进行了实验,他们通过插入点突变下调了转录延伸的速度,结果这些个体的转录过程又变可靠了,寿命的改变也立竿见影:线虫的寿命平均延长了20%,果蝇也平均延寿了10%!接下来,研究团队利用CRISPR工具再次逆转了线虫的点突变,结果它们的寿命也再次缩短。这一系列实验证实:降低转录延伸的速度,可以显著延长动物寿命。

▲正常衰老过程以及干预措施带来的转录变化(图片来源:参考资料[1])

除了这些动物实验,研究团队还对衰老过程中Pol II加速的结构基础进行了探索。他们怀疑,细胞中DNA的结构变化可能是罪魁祸首。为了尽可能减少所占的体积,DNA会缠绕在组蛋白上,形成核小体(nucleosome)结构。研究团队分析了人的肺细胞和脐静脉细胞,发现衰老的细胞含有的核小体数量更少,因此Pol II可以更加畅通无阻地在DNA链上前进;相反,当研究团队增加了细胞中组蛋白的表达,Pol II就像遇到了一排排减速带,前进速度也下降了。在果蝇实验中,提升组蛋白水平已经展现出延寿的潜力。

综上,这项研究不仅揭开了动物衰老的分子机制,而且证实了减少能量摄入等干预措施的延寿作用。同样重要的是,研究还展现了靶向Pol II来延缓衰老、延长寿命的巨大潜力。以这项突破为起点,我们期待今后的研究能找到延缓衰老的有效疗法,让健康老龄化走向现实。

封面图来源:123RF
参考资料:
[1] Cédric Debès et al, Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05922-y
[2] Ageing studies in five animals suggest how to reverse decline. Retrieved April 12, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-01040-x
[3] Genes are read faster and more sloppily in old age. Retrieved April 12, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/985836


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