[转载] 面对XBB，该怎么打疫苗？（by Iroha老师）
The following article is from 中铳钞 Author iroha
曹老师前段时间预告的预印本已经发出来了，题目叫“重复感染奥密克戎可以减轻COVID的免疫印记”。
doi.org/10.1101/2023.05.01.538516
全文非常有意思，里面也提到了一些打疫苗的建议，今天咱们就来看看这篇文章到底写了什么。
主要发现
由于文章信息量巨大（48页），我们先看下论文的主要发现，再看具体数据。
发现一：在小鼠试验中，单次奥株加强针的功效受到免疫印记的严重限制，但该情况可以通过第二针奥密克戎加强针得到很大程度缓解。
发现二：在人类中，重复感染奥密克戎可以减轻原始株疫苗接种诱导的免疫印记。
发现三：两次奥株暴露会通过产生大量高度成熟和有效的奥株特异性抗体来减轻免疫印记，与原始株相比，这些特异性抗体靶向不同的RBD表位组。
发现四：预测了XBB.1.5的RBD进化热点，并验证这些突变结合可以进一步提升免疫逃逸能力和ACE2的结合亲和力。
最后文章提到，
“我们的发现建议把疫苗抗原更新为XBB谱系时，应该放弃原始株成分，而那些尚未暴露于奥株的人，应该接种两针升级后的疫苗加强针”。
接下来我们一条一条看具体数据分析。
小鼠实验的发现
我们先看下原始株疫苗在小鼠身上的免疫印记。
接种过两针科兴或mRNA疫苗的小鼠，再接种奥株变体的S蛋白加强针存在较强的免疫印记（图下图所示）。
以XBB为例，接种过两针科兴的小鼠，再接种XBB变种的S蛋白加强针，血清对XBB的中和效果远远不如对原始株（D614G）。
在其他奥株变体中发现了类似的结论，但在XBB中该现象尤为明显。
那有没有办法减轻小鼠身上的原始株免疫印记呢？
研究测试了把第三针接种的时间拉长的效果，结果发现间隔6个月比间隔3个月产生的中和效果略微提高，原始株的免疫印记依然很强。
那如果给小鼠接种两针奥株变体疫苗呢？
结果发现，效果不错。
以XBB为例，接种了2次XBB变体S蛋白的小鼠（第四针间隔6个月），对XBB的抗体中和效果明显提升！
如果小鼠第三针和第四针接种使用的是奥株变体的mRNA疫苗的话，改善效果会更好。
两针高剂量（10μg）mRNA疫苗甚至可以让对XBB的中和抗体比对原始株更高（虽然处于安全性考虑，现实中很难执行)。
人体的免疫印记
接下来我们看下原始株的免疫印记在人体内是否也会这样。
对于打过疫苗且感染过BA.1、BA.2、BA.5或BF.7的人而言，对感染株的抗体中和效果都不如对原始株。
（BTI：breakthrough infection，指的是打过疫苗却依然感染）
但如果是打过疫苗，但感染过两次奥株的人，对奥株的抗体中和水平，跟对原始株的差异就不大（BA.1/BA.2/BA.5/BF.7)。
不过作为对比，没有打过疫苗但感染过两次奥株的人，产生的对奥株的抗体中和水平是明显超过对原始株的。
接下来我们再看下对最新毒株的中和情况。（图有点小，需点开看）
对XBB而言，BA.5/BF.7突破性感染组对XBB系列的中和效果很一般（bad news……），但如果是感染两次的话，中和效果就好很多。
最强的还是没有打过疫苗但是感染了两次的组。
下面是鼻拭子抗体的结果对比，两次感染奥株的人对奥株有较强的中和作用，说明鼻黏膜免疫力较强。
不过相较于BA.1、BA.5等早期变体，CH.1.1、BQ.1.1和XBB系列的中和反应相对较弱。
抗体产生情况
接下来论文主要论证了为什么会出现上述现象。
通过分析感染队列中RBD结合的记忆B细胞的情况，发现：
打过疫苗且感染过一次奥株的群体中，70%+的记忆B细胞与原始株结合，说明奥株感染后召回的主要是疫苗刺激引发的交叉反应记忆B细胞。
等感染后8个月，交叉反应的记忆B细胞的比例下降，奥株特异性细胞比例增加。
为了分析这些奥株特异性抗体是否引入了新的RBD表位，文章基于BA.5主链确定了1350个mAbs，并将他们分成了12个表位组。
其中 F3, A1, A2, B, C/D1, D2, D3, D4, and E1/E2.1表位组靶向中和表位，而E2.2, E3, F1表现出弱甚至零中和作用。
从下图可以看出，突破性感染BA.5或BF.7的人，弱中和表位组（E2.2, E3, F1）占比超过50%，而如果之前已经突破性感染BA.1、BA.2后，再感染BA.5/BF.7，该类表位组的表达只剩下20%左右。
这说明免疫印记显著减轻。
另外，两次感染奥株的人，抗体表位的表达也不太相同，BA.1突破性感染组D3表位组占比更高，BA.2突破性感染组F3表位组占比更高。
接下来文章再对12组表位组做了更详细的分析。
A1, D2, E1/E2.1, E2.2, E3, 和F1表位组与原始株相似，主要由原始株反应性抗体构成。
A2, D3, D4 和 F3表位组主要由奥株特异性mAbs构成。（F3组中的大多数抗体不与原始株RBD发生交叉反应），这些表位组以奥株突变N501Y、Y505H、N440K 和 Q498R为中心。
这些奥株特异性表位组（A2、D3、D4、F3）中富含对BQ.1.1和XBB.1.5的高效中和mAbs。
XBB的RBD变异热点
文章沿用以前的方法，基于新的DMS数据，对每个突变进行了综合评估（考虑了对中和抗体逃逸、ACE结合和密码子约束的影响）。
对于仅突破性感染BA.5或BF.7的抗体中，最重要的点位有R403S/K, N405K, N417Y, Y453S/C/F, L455W/F/S, F456C/V/L, Y505H/D，对应前面的A1、A2和F3表位。
目前403K、456L 和 453F 已经出现在 XBB.1.5 上。
如果再加上有BA.1/BA.2突破性感染且再感染BA.5/BF.7的群组，N439K, 284 K440N/E, K444N/E, and P445S/H/R/L的评分则更高，对应前面的D3和D4表位。
445S 已开始出现在 XBB 谱系中。
另外，该预测里并没有出现K478X点位，这是因为这次的研究队列里对478敏感的mAbs水平较低。而delta有T478K，大规模感染Delta的群体中可能会产生大量K478X敏感的mAbs，所以K478X主要在印度出现。
最后文章还测试了这些热点如何结合以实现最大免疫逃逸同时又不失去对ACE2的亲和力。
除了已经新兴的K478R和F456L外，文中还选取了7个点位（如下图所示），并且将它们逐个添加到XBB1.5中，生成了7种假病毒，作了命名。
XBB1.5-S7基本上逃逸了面板上绝大部分中和抗体，除了F3, A1,和D4表位上的小部分中和抗体（其中包含SA55）。
在中和滴度测试中，对打过疫苗且两次感染奥株的人，XBB.1.5-S7也显示出一样的逃逸能力。（其中505Y和440N贡献最大）
此外，先前已经感染过BA.1和BA.2的人产生了不同的逃逸模式，前者由于D3表位的抗体更多对K440N和K444T更弱，后者由于F3和A2表位的抗体更多对H505Y更弱。
没打过疫苗但两次感染奥株的人，对XBB1.5的中和能力更强，但是在XBB1.5-S7面前一样很弱。
文章小结
以上就是文章的大致内容，限于篇幅没有把所有的图都搬进来。
看到这里相信大家对于为什么反复暴露于奥株能提升减少原始株疫苗免疫印记有一定的理解了。
最后看下文章末尾对接种疫苗的一些建议：
1、对于之前未接受过奥株疫苗或者之前没有感染过奥株的人，接受两剂奥株加强剂；
2、在长时间间隔后进行第二针加强注射可以激发更广发更有效的免疫反应；
3、将原始株病毒纳入后续疫苗设计可能会恶化免疫印迹；
4、需要将XBB变体纳入疫苗设计以实现广谱保护，因为它有可能会逃逸基于以前的奥株疫苗。
以上就是搬运的全部内容，拍老师之前已对该文章做过专门解析，链接如下，方便大家查看↓