Chem：南科大谭斌团队发现轴手性环己二烯类骨架并催化不对称构建 | Cell Press论文速递

物质科学

Physical science

近日，南方科技大学谭斌教授团队从轴手性化合物的手性起源出发，结合联芳基阻转异构体和联烯类分子的手性特点，设计了一类基于环己二烯的轴手性骨架。2022年7月20日，该研究以“Discovery and organocatalytic enantioselective construction of axially chiral cyclohexadienylidene skeletons”为题，发表在Cell Press细胞出版社期刊Chem上。

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轴手性是指围绕手性轴成对的四个基团非共面排列形成的立体异构现象（IUPAC），可以分为阻转异构体、手性联烯、螺环化合物等几类，该类化合物广泛存在于有机小分子催化剂、手性配体、生物活性分子和天然产物分子中。随着越来越多的轴手性化合物相继被开发利用，轴手性化学已经发展成为化学领域的重要组成部分，轴手性化合物的催化不对称合成得到了深入的研究。目前，轴手性化学的发展主要集中于对已有骨架的不对称构建，而新型骨架的开发则发展较为缓慢。因此，新型轴手性骨架的开发是该领域亟待解决的科学问题之一。

近日，南方科技大学谭斌教授团队从轴手性化合物的手性起源出发，结合联芳基阻转异构体和联烯类分子的手性特点，设计了一类基于环己二烯的轴手性骨架。在该类骨架中，环己二烯和环外双键呈共平面，环外双键的Z/E构型以及环己二烯环内的立体中心的构型直接影响到该类化合物的轴手性。基于此，该团队通过新颖的有机催化不对称去芳构化和不对称缩合两种策略构建了一系列环己二烯基腙类和环己二烯基肟类新型轴手性化合物。

基于骨架的结构分析，该团队首先对手性磷酸催化的不对称去芳构化策略进行了探索。设计思路是通过偶氮苯对位的对映体选择性亲核加成反应实现对手性中心的控制。以偶氮苯和吲哚为底物进行了系统的条件优化并建立了最优的反应条件。随后作者对底物的适用范围进行了考察，结果表明多种偶氮苯和吲哚衍生物均可较好地兼容，以高对映选择性得到27个轴手性环己二烯基腙类化合物。同时提出了可能的反应机理。值得指出的是，该反应仅仅以0.5 mol%的催化剂用量就能高立体选择性和化学选择性得到目标产物。对化合物3b的结构稳定性测试发现该类骨架的轴手性具有非常高的稳定性（T = 25 °C，t_1/2 = 439.4 years）。

随后，该团队也探索了通过双键的立体化学控制实现对这类轴手性环己二烯骨架的手性控制。基于手性磷酸催化的羟胺与环己二烯酮的不对称缩合反应，高对映选择性合成了一系列轴手性环己二烯基肟类化合物。通过调节手性磷酸的边臂，可以实现对具有不同取代的环己二烯酮类底物的兼容。

为了证明该反应的实用性，作者进行了克级放大实验，结果显示反应收率和对映选择性均没有明显变化，表明该反应具有进行大规模制备的应用潜力。此外，通过简单的衍生化反应，可实现底物官能团的进一步转化，体现了该类化合物广阔多样性应用前景。

这是轴手性环己二烯类化合物的首次发现，该团队通过有机催化的去芳构化和缩合反应策略实现了该类化合物的首次不对称合成。为轴手性家族增添了新的成员，也为轴手性骨架的高效构建提供了新策略。该工作高效地完成了60多个新型轴手性化合物的不对称合成，并且可以实现克级规模制备和官能团的进一步转化，丰富了轴手性化合物的多样性。

相关论文信息

论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Chem上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

▌论文标题：

Discovery and organocatalytic enantioselective construction of axially chiral cyclohexadienylidene skeletons

▌论文网址：

https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(22)00319-9

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2022.06.014

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