消化系统肿瘤组织结构和转移机制 | 时空简讯第8期
时空简讯第8期。
泛癌
Pan-cancer
Cancer Cell综述：从研究到临床应用——单细胞组学vs癌症免疫治疗
Cancer Cell [IF: 31.743]
① 汇总近年单细胞转录组学，单细胞蛋白质组学，空间转录组学，空间蛋白质组学在不同类型癌症（乳腺癌，肺癌，白血病，黑色素瘤）中的研究应用；
② scRNAseq已广泛应用于肿瘤浸润细胞，以识别浸润不同肿瘤的免疫抑制细胞和效应细胞类型，并将细胞类型与特定转录特征相关联，以了解肿瘤中的免疫调节；scRNAseq和CyTOF的联合使用允许在不同数据模式下交叉验证与ICI反应相关的细胞类型丰度；
③ 新兴的多组学技术，如DBit-seq，允许同时进行蛋白质组学和转录组学的空间分子分析，将空间转录组学和空间蛋白质组学的优势结合起来，用于细胞表征；
④ CITE-seq同时获得基于抗体的蛋白质组学和转录谱分析，将使用蛋白质组学的细胞类型的先验鉴定与scRNAseq的无监督分析相结合；这项技术已应用于监测靶向药物伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病期间PBMC成分的时间变化，显示白血病细胞克隆异质性以及癌症和免疫细胞的治疗干扰；
⑤ 从单细胞数据集中识别小鼠和人类共同反应的新兴计算工具，可以进一步支持临床前分析的模型选择，为人类临床试验的设计提供信息。（李晓宇）
From bench to bedside: Single-cell analysis for cancer immunotherapy.
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.07.004.
综述文章，癌症，单细胞转录组，单细胞蛋白质组，空间转录组，空间蛋白质组，免疫分析，Elana J. Fertig Luciane T. Kagohara, Johns Hopkins University, USA
精准肿瘤学: 13种癌症肿瘤免疫微环境共识单细胞图谱
Genome Research [IF: 9.043]
① 利用已发表的、来自217 名患者、13 种癌症类型的 > 500,000 个细胞的单细胞和空间转录组学数据集，应用SPOTlight模型，整合构建了一个肿瘤免疫微环境的单细胞共识图谱；
② 确定了与癌细胞共定位的主要免疫细胞类型、癌症特异性差异；
③ 分析了癌症类型中免疫细胞功能紊乱的机制和后果，为确定新的治疗靶点、基于免疫的患者精准分层诊疗奠定基础；
④ 利用无偏的空间转录组学数据，提供了具有空间共定位信息的、基于多个单细胞的平均基因表达概况。(崔志刚)
A single-cell tumor immune atlas for precision oncology.
2021.9.21, doi:10.1101/gr.273300.120.
研究论文，人，癌症，单细胞转录组，空间转录组，免疫微环境，Paula Nieto，Holger Heyn, Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Universitat Pompeu Fabra, Spain
肝癌
Liver Cancer
人类肝脏肿瘤及微环境的单细胞和时空图谱
Molecular Systems Biology [IF: 11.429]
① 5个胆管型肝癌或癌症肝转移患者，单细胞转录组测序分析获得7947个细胞数据，4140个来自癌变肝组织，3807个来自正常肝组织,聚类成17簇并基于marker基因进行了分类，并对12个maker 基因进行了smFISH定位验证；
② 在患者之间，癌细胞表现出高度的异质性，但肿瘤微环境中复发基因表达特征表现出一致性；
③ 同一肿瘤微环境内（即同一患者的样本），恶性与非恶性部位的基因表达有差异，但是原发性病灶和转移病灶的内皮细胞、T细胞相关基因表达差异不显著；
④ 基于配体受体数据库分析鉴定肿瘤细胞和基质细胞的相互作用对，发现了肿瘤微环境驱动肝脏原发癌和转移癌的信号细节，确定了交互的作用网络与肿瘤严重程度有关；
⑤ 综合scRNAseq、bulk RNAseq和LCMseq (激光捕获显微解剖转录组)等的方法，推断了正常肝组织中转录表达分区模式，发现2677个（共8536个）基因的显著分区聚集在小叶径向轴（lobule radial axis），且小鼠中也存在类似现象，且两者存在有基因重叠；
⑥ 4名患者63个组织区域（包括肿瘤边界、肿瘤核心、肿瘤与纤维化区域之间的边界、纤维化区域内的肿瘤胰岛和纤维化区域）LCMseq和bulk RNAseq解析了细胞构成差异。（李晓宇）
A single cell atlas of the human liver tumor Microenvironment.
2021.11.18, DOI:10.15252/msb.20209682.
研究文章，人类细胞图谱，肝癌，scRNA-seq, smFISH, LCMseq，空间转录组， 肿瘤-基质相互作用，Hassan Massalha， Shalev Itzkovitz，Weizmann Institute of Science, Israel
肝硬化中肝窦内皮细胞的区域特异性改变
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology [IF: 9.225]
① 研究加深了在空间、细胞特异性水平上对肝硬化发病机制的认识；
② 肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）毛细血管化的特征基因（例如CD34）以及细胞外基质基因在肝硬化小鼠的3区 LSEC 中上调最多，这可能有助于基底膜的发育；
③ 肝硬化小鼠中的LSEC表现出内吞受体的表达降低；
④ 肝硬化小鼠中，诱导一氧化氮的转录因子（Klf2 [Kruppel-like factor-2]、Klf4 [Kruppel-like factor-4] 和 AP-1）所有区域的LSECs中，剪切应力响应下调，这意味着肝内血管阻力增加。（周晶）
Single-Cell Transcriptomics Reveals Zone-Specific Alterations of Liver Sinusoidal Endothelial Cells in Cirrhosis.
2020.12.16, DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.12.007.
研究文章，肝纤维化，门脉高压，淋巴内皮细胞，内皮功能障碍, 单细胞转录组，Tingting Su, YasukoIwakiri, Yale School of Medicine, 浙江大学，美国，中国
复旦大学&华大：循环肿瘤细胞单细胞全长转录组解析肝癌免疫逃逸机制
Nature Communications [IF: 14.919]
① 对10个肝癌患者的肝静脉、外周动脉、外周静脉和门静脉4个不同血管部位分离的113个循环肿瘤细胞(CTC)，进行单细胞全长转录组测序；
② CTC中富集表达上调的基因涉及细胞迁移侵袭和免疫应答、细胞周期、细胞凋亡等信号通路；
③ 肝静脉CTC的异质性最高，流入外周动脉后CTC异质性显著降低，在外周静脉和门静脉内CTC的异质性再次升高；不同循环部位之间的CTC呈现出转录组的时空动态变化特征；
④ 发现趋化因子CCL5是CTC免疫逃避的重要介质，p38-MAX信号转导调控CTC中CCL5过表达，且该信号转导募集调节性T细胞（Treg）以促进CTC的免疫逃逸和转移接种。（刘卓雅）
Dissecting spatial heterogeneity and the immune-evasion mechanism of CTCs by single-cell RNA-seq in hepatocellular carcinoma
2021.07.02, DOI: 10.1038/s41467-021-24386-0.
研究文章；人，癌症，肝癌，循环肿瘤细胞，空间转录组，免疫逃逸，转移，scRNAseq；Yun-Fan Sun, Liang Wu, Shi-Ping Liu, Miao-Miao Jiang, Bo Hu, Yong Hou, Jia Fan, Xin-Rong Yang; 复旦大学属中山医院，肿瘤发生与癌变教育部重点实验室，复旦大学，BGI，中国
肠胃癌
Gastrointestinal Cancer
复旦大学: 单细胞和空间转录组整合和组织间比较揭开结直肠癌肝转移机制
Cancer Discovery [IF: 39.397]
① 24名可切除的直肠癌肝转移（Colorectal Cancer Liver Metastasis，CRLM）患者，采集结直肠癌（CRC）、邻近结肠、肝转移（LM）、邻近肝脏、沿结肠的淋巴结（LN）和外周血单个核细胞配对样本，20名患者的89份样本进行scRNAseq，4名患者的8份样本进行空间转录组测序；
② 整合scRNAseq和空间转录组可精确量化CRLM病灶和转移灶免疫细胞构成和多样性，不同组织类型的T细胞比例明显不同；
③ 转移性肿瘤富含免疫抑制细胞，尤其是MRC1+CCL18+M2样巨噬细胞，进一步证实了肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）在CRLM中的潜在抑制作用；
④ 转移性肿瘤的巨噬细胞向抑制状态转移，CRLM中MRC1+CCL18+巨噬细胞代谢活性的急剧增加，代谢调节可能介导巨噬细胞对不同微环境的表型和功能转化；
⑤ 新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）阻断巨噬细胞的运动轨迹仅适用于反应性肿瘤，反应性肿瘤NAC诱导巨噬细胞代谢重编程；
⑥ 多灶转移的免疫微环境具有高度多样性，转移异质性可能导致对化疗和其他治疗的不同反应。
Spatiotemporal Immune Landscape of Colorectal Cancer Liver Metastasis at Single-Cell Level
2021.08.20, DOI：10.1158/2159-8290.CD-21-0316.
研究文章，结直肠癌，肝转移，癌症，单细胞转录组，空间转录组，肿瘤微环境，Yingcheng Wu, Qiang Gao, 复旦大学，中国
位置很重要：单细胞水平上剖析弥漫型胃癌
Clinical Cancer Research [IF: 8.911]
① 第一个应用scRNAseq解析弥漫型胃癌浅层和深层组织的细胞异质性，提供了弥漫性胃癌不同组织层的细胞图谱，确定7种主要细胞类型，不同类型的细胞在肿瘤浅层或深层富集；
② 深层肿瘤侵袭前沿的炎症和免疫抑制肿瘤微环境是导致弥漫型胃癌细胞侵袭表型的重要因素，局部微环境是产生免疫抑制因子的关键刺激因素；
③ 发现CCL2在肿瘤深层的基质细胞中高度表达，且与胃癌患者低生存率显著相关；
④ 拟时序分析发现深层基质细胞来源于浅层的成纤维细胞和内皮细胞；
⑤ 浅层和深层癌细胞或基质细胞群的通路比较分析，揭示促进侵袭性癌细胞和炎症基质细胞形成的信号通路，可能成为弥漫性胃癌治疗干预的新途径。（董天宇）
Location Matters: Profiling Diffuse Type Gastric Cancer At the Single-Cell Level.
2021.9.23, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2935 (评述文章).
Spatially Distinct Reprogramming of the Tumor Microenvironment Based On Tumor Invasion in Diffuse-Type Gastric Cancers.
2021.8.12, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0792.
研究文章; 弥漫型胃癌，肿瘤侵袭，单细胞RNA测序技术; Hye Young Jeong, In-Hye Ham, Sung Hak Lee, Tae-Min Kim, and Hoon Hur; Huocong Huang, Rolf A. Brekken; University of Texas Southwestern Medical Center, USA，Catholic University of Korea，Ajou University School of Medicine，Korea
胃癌的微环境、单细胞谱系状态和亚型特异表达
Cancer Discovery [IF: 39.397]
① 31个胃癌病人的覆盖所有临床阶段、组织病理亚型的48份样本scRNAseq，鉴定了>200,000 数据、34种不同的细胞谱系/状态；
② 多个谱系状态展示了与癌症相关的表达谱特征，体外类癌症器官和原始肿瘤组织细胞构成存在差异；
③ 不同的浆细胞和癌相关成纤维细胞(CAF)谱系与GC的组织学亚型和临床分期相关，出现上皮驻留KLF2基因的弥漫型肿瘤中浆细胞比例增加，以及高INHBA和FAP共表达的CAF亚群随临床分期累计增加；
④ 通过空间转录组学（Nanostring，RNAScope，免疫组化）、独立bulk RNAseq队列、以及体外和体内模型的功能实验验证了以上发现。
Single-cell atlas of lineage states, tumor microenvironment and subtype-specific expression programs in gastric cancer.
2021.10.12, DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0683.
研究文章，胃癌，弥散性，CAF，scRNAseq, 空间转录组，NanoString, Vikrant Kumar, Kalpana Ramnarayanan, Raghav Sundar, Nisha Padmanbahan, Patrick Tan; Duke-NUS Medical School, National University of Singapore, Singapore
胰腺癌
Pancreatic Cancer
Nature biotechnology：整合单细胞和基于微阵列的空间转录组表征胰管腺癌组织结构
Nature biotechnology [IF: 54.908]
① 来自2个病人的2份胰管腺癌（PDAC）组织，同时进行空间转录组学（每个点捕获20–70 cells）及单细胞scRNAseq，利用多模式相交分析（MIA）整合研究PDAC组织结构；②从两份样本中分别鉴定到15和11个细胞群，发现导管细胞、巨噬细胞、树突状细胞和癌细胞的亚群空间限制性的富集，并与其他细胞类型具有不同的共富集；
② 绘制了不同细胞类型和亚群在肿瘤微环境中的位置，以及肿瘤子区域内细胞类型之间的关系；
③ 提供了具应激反应的癌细胞与炎症成纤维细胞共定位、相互作用的证据；
④ MIA整合运用scRNAseq及空间转录组的方式，可扩展到其它结构复杂的组织，提供有意义的生物学见解。（张馨月）
Integrating microarray-based spatial transcriptomics and single-cell RNA-seq reveals tissue architecture in pancreatic ductal adenocarcinomas.
2020.01.13, DOI: /10.1038/s41587-019-0392-8.
研究文章；胰管腺癌组织，肿瘤微环境，成纤维细胞，空间转录组学，scRNAseq， CNV，多模式相交分析，Reuben Moncada, Itai Y anai, NYU Langone Health, USA
胰腺神经内分泌肿瘤的免疫、进化、缺氧介导的通路和治疗
Gut [IF:23.059]
① 207个胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)样本（训练集，基因芯片数据，n=72；两个验证集RNAseq和基因芯片，n=135)中600个免疫相关基因表达谱，分析差异表达基因、亚型相关表型的细胞类型和通路，并利用空间多重免疫荧光NanoString进一步验证；
② PanNET患者的MLP-1亚型具有增强的免疫表型，与肿瘤大小增加、缺氧、坏死和DAMP/STING/ TLR通路激活有关；
③ 在MLP-1 PanNET中，肿瘤和免疫细胞之间存在着复杂的相互作用；免疫治疗(单独或与其他治疗联合)对特定的PanNET (MLP-1)患者可能是有益的。（王倩倩）
Immune landscape, evolution, hypoxia- mediated viral mimicry pathways and therapeutic in molecular subtypes of pancreatic neuroendocrine tumours
2020.09.03, DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321016.
研究文章；人，癌症，胰腺神经内分泌肿瘤，PanNETs，分子分型，MLP-1，基因芯片，NanoString; Kate Young, Rita T Lawlor, Naureen Starling，Aldo Scarpa，Anguraj Sadanandam；University of Verona, University and Hospital Trust of Verona, Mayo Clinic, Italy，UK，USA
编辑/力强
华大时空近期将推出肿瘤方向的线上研讨会，领域专家倾情分享时空组学等前沿技术在肿瘤方向的应用及成果，敬请关注！
推荐阅读
07-20 时空组学
07-28 DNBelab C4
12-06 时空组学
联系我们
对时空组学或单细胞组学整体解决方案感兴趣的老师，可选择以下方式和我们联系，我们将及时为您进行详细的介绍：
1. 在公众号留言；
2. 发送信息至邮箱：
collaboration@stereomics.com；
3. 点击页面左下方“阅读原文”登记信息。
点
“阅读原文”联系我们