时空零距离 | 吴靓：华大时空组学技术为癌症的精准诊断带来新的可能
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《时空零距离》第2期。
癌症——全球致病和致死最主要原因之一。据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）2021年发布的数据显示，在全球范围内，随着人口老龄化加剧，预计2040年癌症负担将比2020年增加50%，届时新增癌症病例将达到近3000万。
被称为“众病之王”的癌症，究竟是如何发生的？人类如何才能战胜它？或许这是尚无法轻易定论的话题，但相信我们不会停止探索答案的脚步。本期《时空零距离》，邀请到来自华大生命科学研究院时空病理专项主任科学家吴靓，为大家简要讲述癌症的起因、检测、治疗等硬核内容，以及时空组学技术对癌症治疗带来的帮助。
吴靓
华大生命科学研究院
时空病理专项主任科学家
Q
癌症为什么会发生？
吴靓：严格来说，癌症不是某一种疾病，它是一类可能影响到身体各个部分的疾病通称。
当前癌症的分类主要是根据发生病灶的部位或者器官进行的，最为常见的有乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等。此外，每一种癌症还可以根据肿瘤细胞的来源、分子特征进行进一步的分类，更细致的分类有助于选取最合适有效的治疗方法和手段。如今，随着技术的发展和人们对于癌症认知的不断加深，基于分子特征的分类分型也被广泛接受。
癌症起源于正常细胞，其转变为癌细胞是多阶段过程。通常是从癌前病变发展到恶性肿瘤。而这个过程是基因突变累加的过程，这些变化是个人的遗传因素与外部因素相互作用的结果。其中，主要的外部风险因素可以分为三类——物理的有紫外线、电离辐射；化学的有烟草、酒精、黄曲霉毒素等；生物的有病毒、细菌等引起的感染等，比如，99%以上的宫颈癌都是由人乳头瘤病毒HPV持续感染引起的。
我们之所以闻“癌”色变，是因为它的典型特征之一是癌细胞能够快速生成，这些异常细胞能够超越其通常边界生长，并且可以侵袭身体的临近部位和扩散到其它器官，也就是转移。
Q
癌症治疗为何困难？
吴靓：目前而言，30%~50%的癌症可以通过避免危险因素和落实现有的预防策略得到预防。此外，很多癌症如果能够及早得到诊断并根据最佳做法进行治疗，患者治愈的可能性很高，比如乳腺癌、宫颈癌、口腔癌和结肠直肠癌等；还有些癌症，如不同类型的儿童白血病和淋巴瘤，如果能够加以适当的治疗，那么即使癌细胞已经扩散到身体其它部位，其治愈率也可以很高。
大家对癌症的印象通常是治疗复杂、困难，这主要是因为很多患者在初诊的时候就已经是晚期了，这个阶段的治疗手段相对有限，治疗效果相比早期也会差很多。
晚期癌症难治疗的原因主要涉及几个方面：晚期癌症大部分已经发生了播散转移，难以手术根除；肿瘤细胞异质性的存在也是药物治疗发生耐药的一个重要因素；此外，人类的免疫系统是控制癌症的法宝，而晚期患者经过癌症的长期侵袭和驯化，其免疫能力和功能也受到了一定的影响。
目前，免疫治疗及其联合疗法已在多种癌症治疗中起到了积极的效果，但其治疗有效率的提高仍然面临一些挑战，比如说，具有哪些特征的患者才能从中受益？如何才能增加受益人群？
Q
癌症检测技术目前存在什么短板？
吴靓：今天癌症确诊的方法主要是通过影像学检查结合病理诊断。癌症如能在早期及时诊断并得到适当的治疗，将大大提高癌症患者的存活率。近年来，癌症早期检测是大家在努力的方向，比如目前出现的一系列基于循环肿瘤DNA、细胞、甲基化特征、代谢产物特性等进行的检测，显示了对癌症早期检测的可行性。
在这当中，也存在一个非常现实的瓶颈，即我们目前仍然缺乏对早期癌前病变进展预测的理论基础。检测后如何形成有效的解决方案是目前的一大挑战，而这也依托于我们对癌症发展规律与机制的进一步认知。
癌症的发生发展是一个时间伴随的过程事件。虽然癌症的本质是一堆不受控制、异常增殖、侵袭、迁移的肿瘤细胞的主体，但它的进展过程并不仅仅是癌细胞单一的“功劳”，其它细胞（包括成纤维细胞、免疫细胞组成的肿瘤微环境）也在扮演着重要的角色。此外，在不同时期，这些细胞组分的对抗和协同共同塑造了癌症进展的不同阶段，其对应的治疗手段也就不同。因此，解析这个规律和特征是我们认知癌症、预防和治疗癌症的理论基础。
Q
时空组学技术带来了哪些新的可能性？
吴靓：在单细胞测序技术出现之前，我们能测量的是一个细胞群体中每个基因的平均表达水平，这不仅忽略了肿瘤细胞的异质性，也无法真实地反映肿瘤环境中各个组分的实际情况。单细胞技术的出现，让我们能够对肿瘤细胞的异质性及环境中各种不同细胞类型都进行很好的剖析。但由于单细胞技术存在细胞空间位置信息缺失的不足，我们对这些细胞之间的互动、相互作用及影响的解读也就无能为力。
时空组学技术的出现，很好地解决了这一短板。借助时空组学技术，我们能够清晰地看到细胞和细胞之间的位置关系、状态特征，而这对于我们认识微环境、尤其是细胞间的相互作用是非常重要的。结合对癌症发展不同进展阶段的研究，时空组学技术能够帮助我们更好地理解肿瘤进展的规律，找到影响这些节点的关键细胞类型、特征和调节方式，从而为癌症的诊断、监测及治疗指导提供理论基础和方向。
Stereo-seq TCR/BCR
Q
了解到华大生命科学研究院和一些科研单位及医院合作在开展一系列的基于stereo-seq技术的癌症时空组学研究，请问时空组学技术在癌症研究中展示出了哪些优势？
吴靓：时空组学技术具有高分辨度和自带空间信息的特点。结合我们在目前开展的癌症时空组学项目的实际应用情况来看，主要在三个方面有比较明显的优势。
一是对肿瘤中的一些重要结构、区域的深度解析更直接有效，比如在癌症发展及治疗响应中有着重要作用的三级淋巴结构、与肿瘤进展及恶性程度关联的血管结构以及肿瘤侵袭前沿区域等。
二是对于肿瘤微环境中细胞间的相互作用及“环境”的系统研究更有利。因为时空组学同时提供了状态信息和位置信息，能够更准确的推断细胞间的相互作用，甚至是在更精确的维度解析病毒/细菌等微生物与宿主肿瘤及微环境的关系。
三是对于肿瘤进展的过程研究也是非常适合的。比如结合病理形态特征及时空多维信息探索从癌前病变到癌灶的关键变化因素和调控机制，或是结合谱系追踪等技术更系统地解析肿瘤发展过程中肿瘤细胞和微环境协同和博弈过程。
时空组学在癌症研究中的应用有望进一步提升我们对癌症发生发展、转移耐药等机制的认知，为癌症的诊、治提供理论依据。
Q
可以分享下您是基于怎样的原因加入了华大，以及您对华大工作氛围最大的感受是什么吗？
吴靓：我想主要有两点。一是华大参与了人类基因组计划，这对于生科院毕业的学生来说有着不一样的光环；另一方面华大“基因科技造福人类”的愿景总能激起人的热血和情怀。我对华大工作氛围最大的感受是有活力。这不仅来源于每年来自各个高校的联培学生注入的青春活力，也来源于华大持续追求工具领先造福人类的内在动力。在这里，只要敢想敢干，“因为相信，所以看见”就不是一句空话。
人类与癌症的斗争已持续数千年，如何提高癌症患者的生存率和生活质量是当前疾病研究最重要的主题，而提高患者生存率的重要方法是在癌症中提高早期检测的敏感性、找到治疗有益人群的判断依据。随着对癌症认知的不断加深，我们相信，以时空组学技术为代表的技术，将助力于癌症的精准诊断，实现数字化病理，为制定癌症患者的有效治疗方案提供更有力的帮助。
内容来源：华大集团BGI
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