薛定谔撰文：武田60亿美元收购TYK2抑制剂的背后故事

2022年12月13日，武田以60亿美元收购Nimbus Therapeutics的潜在“best-in-class”TYK2抑制剂NDI-034858，引起了行业轰动。

根据该协议，武田将向Nimbus Therapeutics支付40亿美元的首付款，以及20亿美元销售里程金，总金额高达60亿美元。目前该药物管线现已完成了IIb期临床试验，结果表现喜人。

Nimbus是一家基于结构开发小分子药物的公司，而它的背后则站着一家老牌计算化学公司——薛定谔（Schrödinger），它运用机器学习以及物理理论的方法，开发具有高选择性的药物。

薛定谔不仅拥有Nimbus的股份，双方还深度合作完成对NDI-034858的开发。预计2023年上半年交易完成后，薛定谔将从Nimbus获得现金分配。

近日，薛定谔撰文描述了双方如何使用薛定谔基于物理的计算平台开发NDI-034858，以及带来的技术进步与影响。

异于传统的研发方式

2009年，当Atlas Venture合伙人Bruce Booth和薛定谔的首席执行官Ramy Farid共同创立Nimbus Therapeutics（当时称为Project Troubled Water）时，他们采取了和传统药物发现不同的方法。

通过大规模部署薛定谔的计算平台，他们冒着依靠物理学来指导药物决策的风险，绕过了作为经典药物发现基础的试验环节。

为了实施该方法，Nimbus和薛定谔的科学家成为一个团队开始运作。这不仅需要两个团队之间的密切合作，还需要药物化学家和计算化学家（建模师）之间的密切配合，这两个以往在行业中难以产生联系的的职位，开始为一家新的公司提供竞争优势。

“计算和药物化学团队的紧密整合对于TYK2工作的成功至关重要，”Ajax Therapeutics发现研究高级副总裁，Nimbus Therapeutics药物化学前执行董事Craig Masse说。“我们的项目团队由薛定谔科学家组成，同时与Nimbus药物化学家密切合作，生产定制解决方案并开发新的计算机算法，以克服项目挑战。”

该团队致力于用计算来驱动药物设计，这需要对技术的信任。因为合成的化合物进行临床前测试时，主要通过建模预测来决定的，与传统化合物设计中试验驱动的决策相比，是一个重大改变。

“Nimbus在其他公司没有成功的地方取得了成功，因为Bruce Booth分享了我们大规模部署计算技术的愿景，他授权团队以技术为指导，”薛定谔首席执行官Ramy Farid说。“这在药物发现中被认为是革命性的。”

Nimbus根据已建立的遗传和/或临床验证，蛋白质结构的可用性，薛定谔计算平台的适应性以及为医疗需求未得到满足的患者提供价值的能力来确定药物靶点。2011年，酪氨酸激酶2（TYK2）符合所有这些标准。

一个成熟的平台，以及关键时刻

TYK2是Janus活化激酶（JAK）家族的成员，调节促炎细胞因子的信号传导，包括白细胞介素（IL）-23，IL-12和1型干扰素（IFN）。TYK2抑制剂已被证明有望治疗多种免疫介导的疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和狼疮。

JAK/TYK家族的每个成员都包含一个激酶结构域（JH1）和一个假激酶结构域（JH2）。JAK抑制剂靶向JH1结构域中的催化位点，因为该区域负责其激酶活性。然而，挑战在于该区域在所有四个家族成员中几乎相同，因此难以识别选择性抑制剂。

出于这个原因，所有目前FDA批准的JAK抑制剂都与与JAK家族其他成员的非选择性抑制相关的脱靶副作用有关。薛定谔-Nimbus团队最初的设计挑战是开发一种高度选择性和有效的开发候选药物，靶向TYK2的JH1结构域，目的是维持或改善临床活性，同时避免因抑制更广泛的酶家族的其他成员而介导的脱靶副作用。

TYK2、JAK1、JAK2、JAK3与托法替尼复合物在活性位点中显示出极高的相似性——要实现选择性，需要准确模拟配体与所有四种蛋白质的结合。

从命中发现到先导物优化，该团队使用薛定谔基于物理的计算平台发现了针对TYK2的JH1结构域的选择性抑制剂。这是药物发现史上第一次在程序中大规模使用自由能扰动（FEP+）。 确定了针对JH1结构域的开发候选物，该候选物对JAK2具有高度选择性，对JAK1和JAK3具有中等选择性。

“这为展示利用大规模基于物理的效力、选择性、溶解度和渗透性建模来指导围绕合成和构思的日常决策的优势提供了一个背景，”薛定谔计算化学高级总监Sayan Mondal说。“这些创新和学习为我们的项目服务。”

自由能计算在实现TYK2 JH1结构域抑制剂选择性方面取得了突破

大约在研究小组确定TYK2的JH1结构域的开发候选药物的同时，百时美施贵宝（BMS）的出版物证实，高度选择性的TYK2抑制剂可以通过靶向变构位点（JH2结构域）来实现。

“该出版物提供了生物学验证，即可以通过变构位点抑制功能活性，”Masse说。“团队必须做出一个重大决定：我们应该继续针对JH1结构域的第一个开发候选药物的临床开发，还是应该完全转向并靶向变构位点？”

团队选择转向。

快速转向

此后的设计挑战是专注于开发选择性结合TYK2的JH2结构域并破坏激酶活性的变构抑制剂。

“我们迅速转向变构站点，首次推出了FEP+建模的创新，在大约三个月内发现了皮摩尔核心（picomolar cores ），”Mondal说。“我们知道此前已经开发出一种有效的选择性TYK2抑制剂，我们可以再做一次 ，最后我们做到了。

总体而言，使用FEP+（这需要五年以上的实验时间）进行计算评估，使该团队能够同时分析多个化合物。基于物理的技术使该团队能够优化这些化合物的药物类特性，同时保持皮摩尔效力，最终发现临床化合物NDI-034858。

NDI-03458 在全面的 631 激酶选择性组合中具有精致干净的选择性谱。皮摩尔抑制剂经过精确调整以靶向TYK2的JH2结构域，在50%抑制（蓝点）下几乎保留了所有激酶，并且在1μM浓度下仅击中了54%抑制（红点）的激酶。

NDI-034858在最近成功的银屑病2b期试验之后，目前正在评估用于治疗多种自身免疫性疾病。2022年12月24日，武田以 60亿美元收购Nimbus Therapeutics的全资子公司Nimbus Lakshmi， Inc.及其TYK2抑制剂NDI-034858达成协议，预付40亿美元。

新技术，新方法

TYK2计划为薛定谔基于物理的计算平台的未来创新奠定了基础，包括大规模使用FEP+。“最先进的FEP方法的出现使目标的前瞻性效力预测具有极高的准确性，基本上使该技术成为'计算机'测定，”Masse说。

从TYK2计划开始，薛定谔已经开始将该药物设计方法用于众多药物发现计划，论是与领先的制药和生物技术公司合作，还是在薛定谔自己的内部管线中。

最终，需要远见和思维方式的改变来革新药物发现范式，薛定谔现在开始意识到通过这些努力可以创造的价值。

参考链接：

https://extrapolations.com/selective-tyk2-inhibition-a-story-of-vision-and-perseverance/

—The End—

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