应用PD-1_PD-L1检查点阻断剂免疫治疗胶质母细胞瘤

PD-L1在GBM高度表达，但PD-L1的表达对GBM的免疫疗法效益的预测作用仍不清楚。此外，PD-L1在GBM的表达对生存预后的价值也具有相互矛盾的结果。可以推断，PD-1/PD-L1信号传导途径在GBM的发生和进展中不起关键作用，并且可能受其它因素的影响。因此，通过简单地阻断PD-1/PD-L1途径可能难以获得令人满意的治疗结果。

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【Ref: Wang X, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Feb 18;38(1):87. doi: 10.1186/s13046-019-1085-3.】

研究背景

PD-1/PD-L1检查点阻断剂（PD-1/PD-L1 checkpoint blockades）对实体肿瘤的治疗已有明显的效果。帕博利珠单抗已批准为治疗PD-L1阳性表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线药物。由于胶质母细胞瘤（GBM）免疫原性反应较弱、细胞因子和免疫细胞引起的免疫微环境受到抑制，因此PD-1/PD-L1检查点阻断剂治疗GBM未取得突破。在临床上，有许多问题需要克服，如不同基因组亚型对PD-1/PD-L1检查点阻断剂的反应不同，PD-1/PD-L1检查点阻断剂治疗新诊断与复发性GBM的效果比较，以及如何组成最佳的联合疗法等。山东大学附属山东省肿瘤医院的Xin Wang等在2019年2月的《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》在线发表有关PD-1/PD-L1检查点阻断剂治疗GBM的综述性文章。

研究方法

PD-L1在GBM细胞中高度表达，组合检查点阻断剂已经在临床前的GBM小鼠模型实验中显示较好的疗效。然而，PD-1/PD-L1检查点阻断剂在临床上治疗GBM的效果存在争议。一项Ⅲ期临床试验（Checkmate-143）结果提示，与使用贝伐单抗治疗复发性GBM相比，应用靶向PD-1的纳武单抗未延长患者生存期。研究人员在随后开展的Ⅲ期临床试验中，包括Checkmate-498（NCT02617589）和Checkmate-548（NCT02667587），观察纳武单抗+放疗（RT）±TMZ治疗新诊断的GBM患者的临床疗效。Checkmate-498比较在新诊断的MGMT未甲基化GBM患者中，纳武单抗+RT与RT+TMZ标准治疗的效益差异。Checkmate-548比较新诊断的MGMT甲基化GBM患者中，纳武单抗+RT+TMZ与RT+TMZ的疗效。

研究结果

除上述分子标记的特征，TIL和NK细胞也认为是PD-1/PD-L1免疫检查点阻断剂有效的预测因子。TME中一定量的TIL仍然是判断检查点阻断剂疗效的基础。因此，TIL的预后和预测作用值得进一步探索。除TIL外，NK细胞也已证明在PD-1/PD-L1检查点阻断中起着不可或缺的作用。有的研究结果表明NK细胞可直接对PD-1/PD-L1检查点阻断剂起反应。除单个分子标记，生物信息学分析得297个GBM样本的遗传数据。8个基因（FOXO3、IL6、IL10、ZBTB16、CCL18、AIMP1、FCGR2B和MMP9）对GBM具有显著的预后价值。利用局部免疫相关风险特点，将患者分为两类：具有高表达保护性基因的低风险患者（FOXO3、AIMP1和ZBTB16）和具有高风险基因表达水平的高风险患者（IL6、IL10、CCL18、FCGR2B和MMP9）。哪一组患者更有可能从PD-1/PD-L1检查点阻断中受益，值得探讨。

与具有较高水平肿瘤突变负荷（TML）的NSCLC和黑色素瘤相反，GBM在大多数情况下表现出较低水平的TML。在GBM中也可观察到对PD-1/PD-L1检查点阻断的不同敏感性。GBM中较低的“新抗原”突变负荷减少免疫系统识别肿瘤细胞的机会。此外，GBM中的一些特定基因突变通过调节细胞因子和免疫细胞，诱导免疫抑制微环境。GBM的免疫抑制微环境由多种免疫抑制细胞和细胞因子组成。免疫效应细胞，主要包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞和抑制肿瘤的M1-TAM，它们处于消耗或抑制状态。免疫抑制细胞，主要包括Tregs、M2-TAM、骨髓细胞和髓系抑制性细胞（MDSC）。肿瘤细胞表达高水平的PD-L1和IDO，下调MHC和共刺激分子，表达或激活STAT3，引起PTEN缺失，然后降低免疫原性并诱导Tregs的募集。肿瘤细胞分泌MICA/B、IL-10、TGF-β和HLA-E以募集Tregs并抑制T细胞和NK细胞活性。通过分泌各种趋化因子和其它因子，如CCL2、CSF1、MCP-3、CXCL12、CX3CL1、GDNF、ATP和GM-CSF，吸引并诱导Tregs渗入。此外，肿瘤细胞分泌免疫调节细胞因子，其将TAM极化为免疫抑制性M2表型。免疫抑制细胞，分泌多种细胞因子（包括IL-6、IL-10、IL-4Ra、FasL、CCL2、PGE2、EGF、VEGF和MMP9）以抑制其功能。Tregs下调IL-2的产生，抑制IFN-γ的生成，并增加TH2细胞因子的分泌，从而抑制T细胞功能。

PD-L1在GBM高度表达，但PD-L1的表达对GBM的免疫疗法效益的预测作用仍不清楚。此外，PD-L1在GBM的表达对生存预后的价值也具有相互矛盾的结果。可以推断，PD-1/PD-L1信号传导途径在GBM的发生和进展中不起关键作用，并且可能受其它因素的影响。因此，通过简单地阻断PD-1/PD-L1途径可能难以获得令人满意的治疗结果。

肿瘤特异性新抗原--EGFRvⅢ的突变发生在31%-50%的GBM患者和37%-86%的肿瘤细胞表达突变的EGFR蛋白。考虑到EGFRvⅢ的高表达率和致癌特征，它可能是GBM免疫疗法的理想靶标和生物标志物。除EGFRvⅢ外，IDH1/2突变在GBM中也起重要作用。原发性GBM中，IDH1/2突变的发生率约为5%，但在复发性GBM中，IDH1/2突变的发生率约为84.6%。PD-1/PD-L1检查点阻断剂的功效取决于肿瘤内活化的T淋巴细胞的有效浸润。Kohanbash等证实IDH1/2的突变抑制胶质瘤肿瘤内效应T细胞的积累，而应用IDH1抑制剂治疗显著增强效应T细胞的浸润。因此，胶质瘤中IDH1/2的突变为PD-1/PD-L1检查点阻断的临床疗效提供新的视角。

结论

总体而言，在GBM中，建立一个含有多个分子标记的亚组指标，已有必要；其可用于判断以PD-1/PD-L1检查点阻断剂为基础的联合疗法的治疗效果，可以将GBM患者的生存时间最大化，使治疗真正实现精准医学目标。

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