GBM专栏 | 杨学军教授专访：胶质母细胞瘤治疗新曙光
恶性肿瘤（癌症）已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%。近10多年来，恶性肿瘤发病率保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，而脑胶质瘤在全身恶性肿瘤的发病率和死亡率排名中排第8位，防控形势非常严峻。2019年3月15日，在第三届中国脑胶质瘤学术大会上神外资讯就胶质母细胞瘤的相关研究进展，以及2018年《脑胶质瘤诊疗规范》制定的背景和意义等问题采访了天津医科大学总医院杨学军教授。现将采访内容整理如下，以飨读者。
杨学军 教授
•天津医科大学总医院神经外科行政副主任
•京津冀晋蒙脑胶质瘤诊治联盟主任委员
•中国脑胶质瘤协作组组长
•中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员
•中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常委
•中国医药教育学会神经外科分会常委
•海峡两岸医药卫生交流协会神经外科分会常委
•中华医学会神经外科分会神经肿瘤专业委员会委员
•天津市医学会神经外科分会副主任委员
针对胶质母细胞瘤，国际上有哪些研究进展？能否请您分享您现在正在做的研究？
杨学军教授：
胶质母细胞瘤（GBM）之所以难治，除了因肿瘤本身生长特性使手术难以达到全切之外，还因为肿瘤本身发生发展的分子机制使得放疗化疗容易发生抵抗。一直以来我们对肿瘤发生发展机制的研究还不够充分，或者即便我们知道了一些关键的分子节点，但是可应用到临床的手段还比较有限。所以，近年来在脑胶质瘤分子病理方面，我们做了很多研究，也取得了一些进展。以前我们对病理诊断为同一类的肿瘤给予同样治疗方法，但是最终患者的临床结局却不一样，这说明单纯只进行形态学病理诊断是不够的。2016版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中将分子分型作为肿瘤分型的核心依据，并结合形态病理学进行整合分型，以提高诊断准确性，更好地判断患者预后，为指导精准治疗提供参考。
目前脑胶质瘤的分子分型仍在继续，而且也有一些有意思的发现，比如在IDH野生型胶质母细胞瘤里发现FGFR3-TACC3融合基因，在IDH突变型胶质母细胞瘤里发现PTPRZ1-MET（ZM）融合基因。针对拥有这类融合基因的患者有可能研发出一种特异性的分子抑制剂，实际上这部分研究工作国内已经开展了。首都医科大学附属北京天坛医院江涛教授团队针对IDH突变型胶质母细胞瘤中MET融合基因研发出了一种具有自主创新型的抑制剂，现在也正在进行临床试验中。另外国内外在分子靶向治疗、免疫治疗等方面的研究也在不断地进行着，尽管不断传来沮丧的消息，但是国内外学者仍在不断努力，希望找到治疗GBM更好的方法。
此外，脑胶质瘤是脑实质内肿瘤，呈弥漫浸润性生长，尤其是当肿瘤发生在重要功能区时手术难度非常大，如何保证在最大安全范围内将肿瘤切除是关键点。脑功能研究对于认识脑功能、认识皮层及皮层下神经网络有大帮助。脑科学研究可能会促进我们在神经外科手术中不断地挑战极限。而且同时促进神经重塑研究，即便术后有一些神经功能缺陷，可以通过主动诱导的方式能够让患者尽快康复。
另外，肿瘤电场治疗（TTFields）现在被誉为脑胶质瘤治疗的创新型疗法，这种新疗法在指南中的推荐等级非常很高，实际上我们是将它作为一级证据来进行推荐的。既往对GBM的标准治疗方法是手术，术后同步放化疗，再加上替莫唑胺序贯治疗。遵循2018年《脑胶质瘤诊疗规范》，对于成人GBM患者不管年龄多大，IDH野生型还是突变型，MGMT启动子甲基化与否，只要KPS≧60分，那么都可以在原来标准治疗的基础上加上TTFields治疗（1级证据）。目前，脑胶质瘤领域的基础研究和临床研究仍然是神经外科领域里最活跃的一个领域，国内外同行们也还在不断努力。
对于胶质母细胞瘤，尤其是复发胶质母细胞瘤，有人认为外科手术已经做到极限了。对此，您怎么看？
杨学军教授：
对于复发GBM外科手术是否获益，还是有一些争议。在决定对复发GBM进行手术时要综合考虑多方面因素，包括肿瘤复发的部位、肿瘤复发是原位复发还是播散浸润性复发，还有它对既往治疗反应怎样，这些都需要考虑。如果一个患者刚刚接受了手术，进行了标准治疗，但是很快复发。这时候如果再次实施手术，那么术后有无附加治疗策略，如果还是重复原来的治疗方案，而且在短期内还不能重复放疗，那么对再次手术的意义就要再三权衡。除此之外，一定要了解复发患者之前都做了哪些治疗。尽管我们平时都强调标准治疗，强调GBM术后要进行同步放化疗和规律的替莫唑胺治疗，但实际临床中，不管是患者自身原因还是其它因素，还是能见到并没有完成标准术后辅助治疗方案的患者。像这样的情况我们都要了解，才能权衡复发GBM患者术后是否获益。我曾经碰到过第三次复发GBM的患者，在进行手术前需要评估患者术后神经功能能不能受到保护，能不能得到总生存期延长，术后有哪些可用的补充的辅助治疗方案能够帮助患者继续延长生命。所以，复发GBM手术能否获益是一个综合考虑的问题，要根据患者个体化的情况进行决断。
这次卫健委发布了2018年《脑胶质瘤诊疗规范》，作为作者之一，请您谈谈这一版指南发布对临床工作的意义。
杨学军教授：
在这本规范写作之前，不同学会、不同学术组织或专家群体就脑胶质瘤诊疗规范已经出过不下10部指南。而这部指南是由国家卫生健康委员会（简称“卫健委”）医政医管局发函，委托脑胶质瘤专家委员会进行这部指南规范的制定。《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》充分借鉴了权威国内外指南，立足于脑胶质瘤国家诊疗标准，这个标准有助于质量控制体系的建立，有助于推动诊疗规范化，同时也有助于推动一些具有高级别循证医学证据新技术、新疗法在国内的使用。在这部规范里面我们更新了一些一类推荐的治疗方法，它对我们医保、医药研发、企业或者是公共诊断平台都具有重要的引导作用。另外，这份指南和其他指南的不同之处在于《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》作为一个国家标准，是国家卫健委向全国各省市自治区直辖市和新疆生产建设兵团下达的一个文件，要求他们遵照执行。所以跟以往制定的指南相比，它是国家指令、更具有法规性。《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》的颁布，对于提高我国脑胶质瘤的诊疗能力和规范化水平，配合抗肿瘤药品供应保障有关政策的调整，保障医疗质量与安全，推进诊疗新技术的应用将起到重要作用。
《脑胶质瘤诊疗规范》中提到了一种新型疗法——肿瘤电场治疗（TTFields），这是一种什么样的治疗方法，疗效怎样？
杨学军教授：
恶性肿瘤最早的治疗方法是外科手术，但是手术治疗给患者带来的获益有限，术后容易复发，手术治疗给患者带来3~4个月生存获益。之后恶性肿瘤的标准治疗变为手术治疗+放射治疗，患者生存期在原来的基础上又延长了几个月。80年代以后，化学治疗逐渐添加到肿瘤的标准治疗方案中，尤其是替莫唑胺（TMZ）应用后，患者的总生存期（OS）一般是16~18个月。这16~18个月对神经外科医师来说又是一个瓶颈，尤其是在脑胶质瘤领域里，在靶向治疗纷纷折戟的情况下，实际上可供我们使用的方法已经非常少。肿瘤电场治疗（TTFields）是一种物理治疗的方法，它是通过在脑组织包含肿瘤部位形成一个低场强、中度频率的交流电场，通过调整脑表电极片的位置，让在肿瘤部位的场强最强，甚至可以达到其他脑区的两倍。这种电场作用可以影响微管蛋白组装，阻碍纺锤丝形成，从而抑制肿瘤细胞有丝分裂。这一作用对肿瘤细胞分裂的中期、后期和末期的影响最为显著，最终导致肿瘤细胞凋亡。所以，如果说靶向治疗是针对重要分子而实施的精准狙击；那么，TTFields治疗就是一种炮火覆盖式连番轰炸，而且这种治疗方式副反应非常小，不存在放疗和化疗的那些毒副反应。目前，已经有很高的循证医学证据提示TTFields可以作为一级推荐加入到GBM术后标准治疗的基础之上，这将是患者的又一个选择。
您认为TTFields可以给哪类患者带来最大生存获益？新发GBM还是复发GBM患者？
杨学军教授：
TTFields作为一种新的治疗方法，关于它的临床试验肯定是从复发GBM开始。EF-11研究结果显示复发GBM患者生存期延长方面，TTFields组与对照组相比总生存期基本一致，都在6.3~6.4个月，无统计学差异，但是毒副作用明显TTFields组更少。但这不是我们所期待的，我们希望任何一种疗法的应用能够给患者带来总生存期的延长，这才是应用这种方法的意义和目的所在。当然，复发GBM治疗有它的困难之处，经历多次复发，很多治疗方式都已经使用过，可选用的辅助治疗已经非常有限。实际上，TTFields能给新诊断GBM患者带来最大获益，《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》中对复发GBM推荐强度是二级证据，新诊断GBM推荐强度是一级证据，这是很强的证据级别。EF-14研究结果显示，TTFields组相比对照组中位PFS更长（7.1个月VS 4.0个月），总生存期也延长（20.5个月VS 15.6个月），而且如果患者依从性良好，每天佩戴时间≧22小时，那么在5年生存期上它的表现更加优越。目前新诊断GBM患者标准治疗5年生存率基本上是5%左右，TTFields如果不按依从性分层，5年生存率大约为13%。最近一篇EF-14研究回顾性分析显示，如果患者能每天佩戴TTFields≧22小时，那么它5年生存率接近30%。
对于TTFields进入中国临床，您有什么期待或者说展望？
杨学军教授：
TTFields作为一种新的治疗方式，它的临床知晓率不是很高。《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》将TTFields作为推荐方法写进去，这是一件非常好的事情。在TTFields进入中国市场后，因为有了规范它能很快在临床上推广使用。当然，在这之前肯定要在医生群体中进行这种疗法的知识普及，就像当初医生们熟悉替莫唑胺（TMZ）一样，也是通过各种学术场合，向医生们讲解它的药理机制、耐药机制、使用方法和适用人群。TTFields也需要这样一个过程，只有临床医生了解这种方法才能够正确的向患者推荐这种方法。虽然我们已经将TTFields写进规范，但是将来在给新诊断GBM患者介绍标准治疗方案时患者有知情权，在原来标准治疗基础上可以加上TTFields治疗，对于患者是否愿意采用这种方法由患者自行决定。
当然，TTFields还有很多可研究之处，包括高级别脑胶质瘤、脑转移瘤等，在这些肿瘤中TTFields是不是也很有很好的治疗作用，配合TTFields的基础和临床相结合的研究也应该同步进行。总体而言，TTFields按目前的证据级别，我们有理由相信TTFields可能会给GBM患者带来福音！
中西对话：中外GBM诊疗进展访谈（第7期）
新诊断胶质母细胞瘤的疫苗临床试验（第3期）
2018版脑胶质瘤诊疗规范（第1期）
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