The Innovation | 里程碑：人类首次成功接受猪心移植

导 读

美国马里兰大学医学院于1月7日前完成了全球首例转基因猪到人体的心脏移植手术。手术后，患者可以在没有心肺旁路支持的情况下自由活动。这一历史性的手术克服了超急性免疫排斥反应可能造成的术后障碍，并取得了良好的短期效果。虽然患者在手术两个月后死亡，说明异种移植的长期安全性仍面临很多挑战，但该手术仍然是异种移植史上的里程碑事件。

图1 世界上第一例转基因猪到人的心脏移植手术

接受手术的患者名叫David Bennett，已有57岁，患有终末期心脏病，不符合普通心脏移植手术或使用心脏辅助装置的条件，异种移植是唯一的希望。猪心脏瓣膜早已是心瓣膜疾病患者的可靠移植来源，但移植整个脏器显然要复杂的多。移植的猪心脏是由位于弗吉尼亚州布莱克斯堡的再生医学公司Revivicor提供的，其经历了10次基因改造，敲除了3个与免疫排斥有关的基因，插入了6个人类基因，以适应人体免疫系统，以及敲除了1个激素受体基因来抑制移植后的心脏过度生长。David在心脏移植术后关键48小时内没有发生任何事故（图2），这使得该手术成为器官移植发展史上的里程碑，为供体器官短缺提供了一个可行的解决方案。但在接受猪心脏移植两个月后，David于2022年3月8日去世，这说明跨物种的脏器移植仍有许多问题尚待解决。

图2 接受猪心脏移植手术的David Bennett

为什么选择猪的心脏

为什么器官移植不采用人类的近亲灵长类动物，比如猴子或狒狒的器官，而是选择猪呢？这看似“舍近求远”，但其背后有着诸多医学层面的考量。

首先，猪的器官在大小和形状上与人类器官相似。它们很容易获得，近交系和远交系都可用于临床前研究。猪还可以通过体细胞核移植进行克隆，其基因组现在可以通过工程核酸酶，如锌指核酸酶（ZFN），TALEN和CRISPR-Cas9系统进行编辑。

其次，猪与人类的关系更疏远，相较于非人类灵长类动物，猪更难传播异质病原体。大多数社会组织和动物权利组织反对将灵长类动物的器官移植到人身上，医学伦理也是猪-人心脏移植手术中亟需解决的问题之一。目前，美国食品和药物监督管理局（FDA）仅批准转基因心脏移植到不能进行常规心脏移植的终末期心脏病患者身上。

基于上述原因，科学家们普遍认为，猪器官是用以消除人类器官短缺危机的最佳来源。

异种移植的痛点：免疫排斥反应

异种器官移植的试验已有很长的历史。然而，由于对异种移植的经验不足，以及缺乏有效的免疫抑制策略，很多试验都以失败告终。例如，1983年，一名美国女婴移植了来自狒狒的心脏，但只存活了20天，最终死于排异反应。

基因工程为异种移植带来新希望

不同物种间的强烈免疫反应是异种移植的最大障碍，通过基因操作去除异种抗原是减少人类免疫排斥反应的一个重要方法。例如，由GGTA1编码的α-1,3-半乳糖苷酶是一种重要的细胞表面异种抗原。 此外，由CMAH和B4GalNT2编码的N-糖基神经氨酸，也与跨物种免疫反应有关。这些基因被敲除后，猪仍能健康地生存，并且其很大一部分细胞不太可能唤起人类免疫细胞的免疫反应。在另一组对人类细胞仍有免疫反应的猪细胞中，免疫反应可能是由猪白细胞I类抗原（SLA）引起，它与人类白细胞I类抗原（HLA）相当，删除这些SLA基因可能有助于提高宿主对猪器官的耐受性。

另一种尽量减少宿主排斥反应的方法是针对补体成分和通路进行基因工程改造，它可调节宿主物种的细胞表面分子在供体细胞中的表达。几种人类蛋白质的表达可下调人类补体的活性，帮助移植物逃避人类免疫系统的识别。这些蛋白质包括CD55（一种补体衰减加速因子）、CD59（一种膜攻击复合物抑制蛋白）、CD46（一种补体调节蛋白）和CD47信号蛋白等。

随着基因工程技术的发展，消除宿主排斥现象的关键技术将迎来重大突破。

总结和展望

David的转基因猪心脏移植手术有效地控制了急性免疫排斥反应，并取得显著的短期效果，这显然迈出了异种器官移植领域的关键一步。我们期待未来有更多的突破，能够在异种移植领域中取得巨大成功。

正如David儿子所说："We hope this story can be the beginning of hope and not the end."

“我们希望这个故事可以成为希望的开始，而不是结束。”

我们感谢每一个创新时刻、每一个疯狂的梦想，以及每一个不眠之夜，感谢每一份努力。

扫二维码｜查看原文 

原文链接：https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00019-4

本文内容来自Cell Press合作期刊The Innovation第三卷第二期以News & Buzz发表的“First Pig to Human Heart Transplantation” (投稿: 2022-02-07；接收: 2022-02-19；在线刊出: 2022-03-08)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100223

引用格式：Wang W., He W., Ruan Y., et al. (2022). First Pig to Human Heart Transplantation. The Innovation. 3(2),100223.

作者简介

汪 巍，武汉大学医学博士，华盛顿大学圣路易斯WUSTL医学中心临床访问学者；德州大学健康科学中心UTHealth博士后。获中华医学会胸心血管外科协会青年优秀论文奖2项。

耿 庆，武汉大学人民医院副院长，胸外科（国家重点临床专科）主任；一级主任医师，教授，博士生导师。主持多项国家自然科学基金面上项目、全国教指委项目、吴阶平基金项目及省市级基金项目，“肺移植缺血再灌注损伤机制及临床关键技术创新”项目获2020年湖北省科技进步一等奖。

往期推荐

期刊简介

扫二维码 ｜ 关注期刊官微

The Innovation 是一本由青年科学家与Cell Press于2020年共同创办的综合性英文学术期刊：向科学界展示鼓舞人心的跨学科发现，鼓励研究人员专注于科学的本质和自由探索的初心。作者们来自全球39个国家；每期1/3-1/4通讯作者来自海外；已被92个国家作者引用。目前有190位编委会成员，来自21个国家；50%编委来自海外；包含1位诺贝尔奖获得者，31位各国院士；领域覆盖全部自然科学。The Innovation已被DOAJ，ADS，Scopus，PubMed，ESCI等数据库收录。秉承“好文章，多宣传”理念，The Innovation致力于在海内外各平台推广作者文章。

期刊官网1（Owner）：

www.the-innovation.org

期刊官网2（Publisher）：

www.cell.com/the-innovation/home

期刊投稿（Submission）：

www.editorialmanager.com/the-innovation

商务合作（Marketing）：

marketing@the-innovation.org

Logo｜期刊标识

See the unseen & change the unchanged

创新是一扇门，我们探索未知；  

创新是一道光，我们脑洞大开；  

创新是一本书，我们期待惊喜；  

创新是一个“1”，我们从此走起。