中盛溯源iNK细胞药物新增适应症获批临床

细胞基因疗法 2023-12-01

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11月20日，据CDE官网显示，安徽中盛溯源生物科技有限公司（以下简称“中盛溯源”）的“NCR300注射液”获批临床，用于预防急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发。这是今年中盛溯源在iNK细胞疗法斩获的第2项IND，进一步拓展了公司的肿瘤产品管线注册临床试验。

▲ 图片来源：CDE官网

复发是AML患者allo-HSCT后死亡的主要原因

急性髓系白血病（AML），是一种起源于造血干/祖细胞的血液系统恶性疾病，以造血干细胞的分化受阻和异常增殖为主要特征，具有高度分子学和临床异质性的血液系统恶性肿瘤。我国AML的发病率约为2.57/10万人，死亡率约为每年1.57/10万人，发病率与死亡率居高不下^[1]。随着医学研究的不断深入，AML的治疗得到了一定发展，其中异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）通过大剂量放、化疗及移植物抗白血病（GVL）效应清除肿瘤细胞，是AML缓解后治疗中危/高危疾病患者和作为复发/耐药患者的挽救性治疗手段，表现出的患者长期生存可能性最高，也是目前唯一可能治愈复发难治AML的手段。AML患者移植比例几乎占到allo-HSCT的50%以上，然而研究^[2]表明移植后近50%的患者会面临复发，移植后耐药、复发级移植相关并发症是allo-HSCT后治疗失败及死亡的主要原因^[3]。

目前针对AML患者allo-HSCT后复发尚没有统一的治疗方案，主要防治策略包括供者淋巴细胞输注（DLI）、化疗、去甲基化药物、靶向治疗等，其中DLI最受重视。但有研究显示，DLI输注后患者骨髓造血功能障碍发生率为18%~50%，2%~5%症状持久并可能由此造成重症感染，其输注相关移植物抗宿主病（GVHD）高达49%~91%，相关死亡率可达20%^[4]。由此可见DLI对急性白血病allo-HSCT后复发虽具有一定的疗效但安全性仍有限。因此，寻找复发率低、不良反应少及患者耐受性好的过继性细胞治疗策略是AML研究热点。

AML患者allo-HSCT后复发预防“潜力股”——iPSC来源iNK细胞疗法

近年来新的细胞免疫疗法应用于allo-HSCT移植后复发防治逐渐引起人们的关注，如CAR-T细胞、异体NK细胞等。但CAR-T细胞因其不良反应如严重的细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、全血细胞减少以及CAR靶向表位的缺失而变化导致复发等存在一定应用限制，目前临床上主要应用于急性淋巴细胞血液系统疾病。NK属于先天免疫细胞家族，无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，此外，NK缺乏T细胞抗原识别受体（TCR），引起移植物抗宿主病（GVHD）的概率较低，具有较高的安全性，过继性输注纯化的异基因NK细胞作为一种新型针对AML的免疫疗法，具有较好的前景，多项早期临床试验证实在多种类型血液系统肿瘤患者行HSCT前后输注同种异体NK细胞是安全可行的^[5]。

NK细胞在AML的allo-HSCT后过继免疫治疗的作用主要表现为以下两点：1）增强同种反应性GVL效应从而降低复发提高预后，即NK细胞通过“自我丢失”模式或“KIR（NK细胞表面杀伤免疫球蛋白受体）/KIR配体错配”模式发挥作用，激发患者体内免疫反应，从而发挥杀伤活性^[6]；2）NK细胞作为移植后最先恢复的免疫细胞，在allo-HSCT后可以快速重建以降低移植后巨细胞病毒感染率，NK细胞的稳定状态将影响移植后并发症的转归，从而改善患者生存率。

满足不同肿瘤治疗需求，“现货型”iNK产品势不可挡

NK细胞可来源于外周血单个核细胞(PBMC)和脐带血(UCB)，但外周血和脐血来源NK细胞产品面临批次扩增细胞数有限、批间一致性较弱、成本高等瓶颈，在未来药品上市时也可能面临与Mesoblast产品 Remestemcel-L（源自骨髓的同源异体间充质干细胞疗法）二度在美NDA折戟类似的CMC挑战^[7]。iPSC具备无限扩增的特性，是量产化批间一致、质量稳定的NK细胞的理想来源，同时iPSC来源NK细胞（iNK）产品还具有扩增力较强、耐冻存复苏及易进行基因工程化改造的优势，在iPSC阶段进行基因修饰可进一步获得药效增强以及更低免疫原性的iNK细胞药物，有望用于多种肿瘤的治疗。

“NCR300注射液”为iPSC来源NK细胞（iNK），通过优化生产工艺，在药品cGMP标准下工业化、大规模生产制备的iNK产品，可用于多种恶性肿瘤的临床治疗，提高细胞治疗的有效率和稳定性，未来中盛溯源将持续开发面向不同适应症的iNK细胞治疗产品，为肿瘤患者提供更多免疫细胞治疗选项。

iPSC技术作为生命科技领域最顶尖的新兴技术之一，在我国发展势头强劲，也是我国在全球处于“并跑”地位的生物医药领域，目前国内已有8款iPSC来源细胞治疗产品进入注册临床试验，其中3款来自中盛溯源，无论是在产品管线丰富度上还是研发进度上，中盛溯源始终保持较大的领先优势。

▲ 国内获批临床的iPSC来源细胞治疗产品

总结

此次中盛溯源“NCR300注射液”新适应症获批临床，为我国iPSC来源NK细胞疗法“进军”肿瘤界再下一城，有望给更多肿瘤患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。不只在肿瘤治疗领域，越来越多的研究证明NK细胞在抗衰老领域亦或大有可为^[8-10]，未来随着NK细胞功能研究的不断深化，以及与iPSC等前沿技术的结合，NK细胞有望在多种领域中展现其潜力，为患者带来更多治疗选择。

参考资料：

1. 李雅,陈瑜,李军民.老年急性髓系白血病的治疗进展[J].内科理论与实践,2019,14(06): 391-394.

2. 刘蓓.急性髓系白血病的免疫治疗现状[J].兰州大学学报(医学版),2021,47(06):1-9. DOI: 10.13885 /j.issn.1000-2812.2021.06.001.

3. 张林垚. 急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发的危险因素和复发克隆演变的初步分析[D].郑州大学,2021.

4. 王昱.白血病异基因移植后复发的一线治疗策略:供者淋巴细胞输注[J].临床血液学杂志,2018,31(09):669-671+675.

5. 王春键，贾晋松，江浩. NK细胞在急性髓细胞性白血病过继性免疫治疗中的应用及其进展. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2019, 26(6):705-709.

6. 徐郑丽,赵翔宇.造血干细胞移植中KIR及其配体影响移植预后的研究进展[J]. 临床血液学杂志, 2021, 34(1): 71-75. doi: 10.13201/j.issn.1004-2806.2021.01.016

7. https://investorsmedia.mesoblast.com/static-files/422cd6da-a0b9-49cf-a177-7fd106f111f2.

8. Nature. 2016 Feb 11;530(7589):184-9. doi: 10.1038/nature16932.

9. Front Immunol. 2022 Sep 29:13:940577. doi: 10.3389/fimmu.2022.940577.

10. Biochem Biophys Rep. 2022 Nov 11:32:101380. doi: 10.1016/j.bbrep.2022.101380.

E.N.D