新型mRNA疫苗递送载体eVLP，模仿病毒自然呈递

细胞基因疗法 2023-12-01

最近，VBI疫苗公布了下一代用于递送mRNA的包膜病毒样颗粒（eVLP）技术，该技术通过在mRNA分子中添加结构病毒蛋白核心，指示细胞产生靶抗原的同时在体内产生eVLP。

临床前研究结果显示，VBI推出的新型mRNA-launched eVLP (MLE) 技术能够产生比其他mRNA疫苗更强的B细胞和T细胞信号。与其他已知的mRNA疫苗生产平台类似，MLE技术还具有简化和加速制造、可控制（CMC）流程和生产时间的额外优势。

eVLP的首次出现

2022年1月，刘如谦（David Liu）研究团队在Cell首次发布了其开发的一种工程化无DNA病毒样颗粒（eVLP），结合了病毒和非病毒递送的关键优势，可作为递送治疗性大分子的有前途的载体。

来源：参考资料[2]

BE-VLP示意图，来源：参考资料[2]

VBI公司的MLE技术

VBI疫苗公司总部位于马萨诸塞州剑桥市，是一家以免疫学为动力的生物制药公司，致力于开发对疾病的强有力预防和治疗产品。通过其对病毒样颗粒（VLP）的创新方法，包括专有eVLP平台技术和专有的MLE平台科技，VBI开发了模仿病毒自然呈递的候选疫苗，旨在激发人类免疫系统的先天能力。VBI致力于靶向和克服重大传染病，包括乙型肝炎、冠状病毒和巨细胞病毒（CMV）、以及包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的侵袭性癌症。

标准的mRNA疫苗以脂质纳米颗粒（LNP）的形式运输到细胞中，以遗传密码的形式携带指令，教导免疫系统产生触发对靶抗原免疫反应的蛋白质。但是由于LNP是通过内吞途径进入细胞，且不易从内吞体逃逸出来，因此LNP递送效率仍有不足。

开发新型的递送方式已成为近年来的热点研究方向，病毒样颗粒（VLP）同时具有病毒和非病毒传递的关键优势。VLP来源于病毒支架，可利用病毒特性实现有效的细胞内递送，具有包括包装货物、逃离内涵体和细胞靶向性重新编程的能力。然而，与天然病毒不同的是，VLP是一种可以感染细胞但缺乏病毒遗传物质的病毒蛋白组装体，VLP可以递送mRNA、蛋白质或者核糖核蛋白（RNP），大大降低了病毒基因组整合的风险。

来源：参考资料[3]

VBI的MLE方法在mRNA疫苗中添加了一个结构病毒蛋白核心——与VBI的eVLP核心相同的蛋白质。这种蛋白质的添加不仅指示细胞产生靶抗原，还指示细胞在体内产生eVLP，然后在体内循环，激发免疫系统驱动强大的B细胞和T细胞反应。

MLE项目亮点

多项动物研究（进行的研究包括巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）和冠状病毒的靶抗原）与单独的mRNA表达相比，评估了靶抗原的MLE呈递。

免疫反应的广度和效力

a.多种抗原的MLE呈递诱导的中和抗体反应比标准mRNA表达高出10倍。

b.多种抗原的MLE呈递增强了多功能CD4和CD8 T细胞反应的诱导（平衡的多功能T细胞通常与预防和治疗环境中的疗效增强相关）。

c.MLE技术免疫反应的广度和质量扩大了MLE靶向治疗传染病、癌症、过敏性和自身免疫性疾病适应症中的潜力。

免疫反应的持久性

a.与单独接种标准mRNA编码抗原相比，接种MLE编码抗原的小鼠在免疫后7个月受到攻击时，记忆回忆反应强12倍。

b.快速免疫回忆反应可以提高保护的持久性以及防止病毒再激活，从而具有临床益处。

eVLP技术功能工程

利用VBI的eVLP技术的灵活性，靶抗原可以在内部和外部表达，并有可能“调节”所需的免疫反应。

其它基于VLP的设计

VLP-mRNA

其它基于VLP的设计主要应用在基因疗法，如2021年蔡宇伽团队在Naturebiomedical engineering中报道了其自主研发的VLP-mRNA技术，该技术利用慢病毒包装和mRNA茎环结构与噬菌体衣壳蛋白特异识别等原理，可同时兼具病毒识别宿主广谱性及mRNA表达瞬时性等特点。发明了一种介于病毒载体与非病毒载体之间的VLP递送技术。VLP可以递送CRISPR/Cas9 mRNA, 实现安全和高效的体内基因编辑。值得一提的是，该技术是我国首个完全自主开发的原创型基因治疗载体，体现了我国在基因治疗领域的科技进步。

来源：参考资料[4]

蔡宇伽创建的本导基因拥有国际领先VLP mRNA递送平台（BDmRNA），今年6月完成超2亿元的融资。今年7月，其BD111注射液临床试验申请获得FDA批准，该药适应症为Ⅰ型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎，是全球首个FDA批准的CRISPR抗病毒孤儿药（2022年6月获得了美国FDA孤儿药资格批准）。BD111利用本导基因原创性的新型基因治疗载体——类病毒体VLP转导CRISPR基因编辑工具直接靶向切割单纯疱疹病毒的基因组，达到降低甚至清除HSV-1病毒基因组的目的，从而实现对疱疹病毒型角膜炎的治疗。并于近日（10月23日）公开正在开展“一项多中心、随机、单剂量评估BD111在中国I型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎患者中的安全性、耐受性与有效性的Ⅰ/Ⅱa期临床研究”。

结语

回归VLP疫苗本身，已上市VLP疫苗均为预防性疫苗：包括2价、4价、9价的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗、乙型肝炎病毒（HBV）疫苗、戊型肝炎病毒（HEV）疫苗以及疟疾疫苗。同时VLP-mRNA和eVLP在基因疗法方面也有非常好的研究。

而此次VBI疫苗公司的MLE技术带来的希望正如VBI首席科学官David E. Anderson所表示：“这种创新的疫苗开发方法利用了我们的eVLP平台和mRNA疫苗技术的优势，从而形成了一个潜在加速时间内生产高效、耐受性良好的疫苗的平台。我们的MLE技术使用人体作为生物反应器，产生模仿天然病毒靶点的复杂蛋白质，刺激强大的功能性免疫反应。我们对迄今为止产生的临床前数据和这项技术的制造优势感到兴奋，这些属性有望应用于广泛的预防和治疗目标。”

参考资料：

[1]https://www.biospace.com/article/releases/vbi-vaccines-expands-proprietary-technology-platforms-with-development-of-a-novel-mrna-launched-evlp-vaccine-program/

[2]Banskota S, Raguram A, Suh S, et al. Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins. 2022;185(2):250-265.

[3]David R. Liu et al., Therapeutic in vivo delivery of gene editing agents, Cell (2022), https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.045.

[4]Ling S, Yang S, Hu X, et al. Lentiviral delivery of co-packaged Cas9 mRNA and a Vegfa-targeting guide RNA prevents wet age-related macular degeneration in mice. 2021;5(2):144-156.

来源：医麦客

E.N.D

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